帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，目前影响着超过 1000 万人的健康，仅美国就有超过 100 万患者，每年新增确诊约 9 万例。患者会逐渐出现震颤、肌肉僵直、行动迟缓、吞咽困难等症状，最终丧失生活自理能力。尽管左旋多巴和深部脑刺激等疗法能缓解部分症状，但至今没有任何一种方法能够真正延缓或阻止疾病的进展。这一困境的核心原因，在于我们对 α-突触核蛋白（α-synuclein）病理在大脑中扩散的分子机制仍不完全清楚。

近日，发表在国际顶级神经科学期刊Neuron上的一项里程碑式研究，为帕金森病的治疗带来了突破性希望。来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队不仅证实了糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B（GPNMB）是帕金森病进展的关键 "帮凶"，更首次揭示了其通过非细胞自主方式驱动病理扩散的完整机制，并成功开发出能阻断这一过程的单克隆抗体。这项研究为帕金森病的疾病修饰治疗开辟了一条全新的路径。

早在 2022 年，该团队就曾在《科学》杂志发表重磅研究，发现 GPNMB 是 7 号染色体上帕金森病风险位点的靶基因，风险等位基因会导致 GPNMB 表达升高，而敲低 GPNMB 能显著减少神经元对病理型 α- 突触核蛋白的摄取。但当时一个关键问题悬而未决：GPNMB 是只在表达它的细胞内起作用，还是能分泌到细胞外影响其他细胞？本次研究给出了明确答案：GPNMB 的胞外结构域（ECD）可以被金属蛋白酶切割下来，以可溶性形式在细胞间自由扩散，即使是本身不表达 GPNMB 的神经元，也会被它诱导摄取病理型 α- 突触核蛋白。

为了验证这一惊人发现，研究人员利用 CRISPR 技术构建了 GPNMB 基因完全敲除的人诱导多能干细胞（iPSC）来源神经元。正如预期，这些敲除神经元自身几乎不能摄取 α- 突触核蛋白纤维。

但当研究人员向培养基中加入重组的 GPNMB ECD 时，奇迹发生了：敲除神经元重新获得了摄取 α- 突触核蛋白纤维的能力，并且在 14 天后形成了大量磷酸化的 α-突触核蛋白聚集体——这正是帕金森病的标志性病理特征。进一步的体外结合实验证实，GPNMB ECD 能特异性结合纤维状的 α-突触核蛋白，而不结合单体形式，这解释了它为何能精准促进病理蛋白的传播。

可溶性GPNMB胞外结构域（ECD）可增强iNeuron对纤维状α-突触核蛋白（aSyn）的摄取及其聚集

那么，大脑中谁是 GPNMB 的主要 "生产者"？研究人员通过分析 1675 例人类死后脑组织样本和四个独立的单细胞 RNA 测序数据集，给出了清晰的答案：小胶质细胞是帕金森病中 GPNMB 的最主要来源。在健康人脑中，GPNMB 广泛表达于神经元和小胶质细胞，但在帕金森病患者的大脑中，小胶质细胞的 GPNMB 表达水平显著升高，是所有细胞类型中最高的。整合分析显示，GPNMB 是帕金森病患者小胶质细胞中上调最显著的基因之一，与疾病相关小胶质细胞（DAM）的激活状态高度相关。

更重要的是，小胶质细胞分泌 GPNMB 是对神经损伤的响应。当 iPSC 来源的小胶质细胞暴露于凋亡神经元、β- 淀粉样蛋白寡聚体或炎症刺激（LPS+IFN-γ）时，它们会大量表达并分泌 GPNMB。但有趣的是，α-突触核蛋白纤维本身并不能诱导 GPNMB 的分泌。这一发现揭示了一个令人扼腕的 "好心办坏事" 的正反馈循环：当神经元因 α-突触核蛋白病理受损死亡时，小胶质细胞被激活并分泌 GPNMB 试图修复损伤，然而 GPNMB 反而会促进周围健康神经元摄取更多的病理型 α- 突触核蛋白，导致更多神经元死亡，进而激活更多小胶质细胞分泌更多 GPNMB。这个恶性循环一旦启动，就会不断自我强化，推动帕金森病病理在大脑中不断扩散。

为了验证这个循环模型，研究人员收集了正常小胶质细胞的条件培养基，加入到 GPNMB 敲除神经元的培养体系中。结果显示，正常小胶质细胞分泌的 GPNMB 足以让敲除神经元形成大量 α-突触核蛋白聚集体；而如果使用 GPNMB 敲除的小胶质细胞的条件培养基，则完全没有这个效果。这一实验无可辩驳地证明，小胶质细胞分泌的 GPNMB 是驱动 α-突触核蛋白病理扩散的关键介质。

既然 GPNMB 是这个致命循环的核心节点，那么用抗体阻断它是否就能打断病理传播？研究人员为此开发了 42 种针对 GPNMB ECD 的单克隆抗体，并进行了系统筛选。结果令人振奋：有 15 种抗体能不同程度地阻断 α- 突触核蛋白的摄取，其中 4 种在低剂量（75 ng/mL）和高剂量（750 ng/mL）下都能发挥显著的阻断作用。效果最好的 mAb-1 抗体，不仅能阻断重组 GPNMB 的作用，还能完全阻断小胶质细胞条件培养基诱导的 α-突触核蛋白病理形成，即使在低剂量下也能将病理水平降低到接近 GPNMB 敲除神经元的水平。

为了进一步确认这一机制在人类疾病中的相关性，研究人员对 1675 例神经退行性疾病患者的死后脑组织进行了基因型分析。他们重点检测了 rs199347 位点——这个单核苷酸多态性此前被证实与 GPNMB 的表达水平直接相关，A 等位基因是帕金森病的风险等位基因，会导致 GPNMB 表达升高。结果显示，基因型与 α-突触核蛋白病理的扩散范围呈现出完美的剂量效应关系：携带两个 A 等位基因（AA）的患者，Lewy 病理的分期最高（平均 1.31 期）；杂合子（GA）次之（平均 1.21 期）；而携带两个保护性 G 等位基因（GG）的患者，病理范围最小（平均 1.00 期）。至关重要的是，rs199347 基因型与阿尔茨海默病的标志性病理（tau 蛋白和 β-淀粉样蛋白）没有任何关联，这证明 GPNMB 对帕金森病的作用具有高度特异性。

这项研究的临床意义不言而喻。与直接靶向 α-突触核蛋白的疗法相比，靶向 GPNMB 具有独特的优势：首先，GPNMB 主要在病理扩散的环节起作用，干预时机可以更早；其次，人类完全缺失 GPNMB 只会导致轻微的皮肤色素异常（常染色体隐性遗传性皮肤异色症），没有严重的系统性副作用，这意味着阻断 GPNMB 的疗法可能具有极佳的安全性。

当然，从实验室发现到临床应用还有一段路要走。目前最大的挑战是如何让抗体有效地穿过血脑屏障进入大脑。不过，随着受体介导的转运技术、脑室内给药技术的不断发展，这个问题正在逐步得到解决。据悉，宾夕法尼亚大学已经为这项抗 GPNMB 抗体技术申请了专利，正在积极推进临床转化。

对于全球数千万帕金森病患者来说，这项研究带来了前所未有的希望。如果能成功打断 GPNMB 介导的病理扩散循环，我们或许就能真正阻止帕金森病的进展，让患者不再眼睁睁看着自己的身体逐渐失控。正如研究负责人 Alice Chen-Plotkin 教授所说："我们不再只是缓解症状，而是有了真正改变疾病进程的可能。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Marc Carceles-Cordon,Eliza M. Brody,Masen L. Boucher, et al. Secreted GPNMB enhances uptake of fibrillar alpha-synuclein in a non-cell-autonomous process that can be blocked by anti-GPNMB antibodies. Neuron(2026). DOI: 10.1016/j.neuron.2026.04.033.