脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus，缩写M. abscessus）是一种非结核分枝杆菌，可引起严重的肺部感染，尤其易感于囊性纤维化患者和免疫受损人群。它对多数抗生素天然耐药，治疗极其困难，被称为“抗生素噩梦”。噬菌体（phage）是专门感染细菌的病毒，近年来被重新用于治疗耐药菌感染，有成功案例。但细菌也会进化出抗噬菌体机制，本研究揭示了其中一种狡猾的“变形”策略，并提出了组合方案。

来自ASTAR传染病实验室（ASTAR IDL）、南洋理工大学、新加坡李光前医学院（LKCMedicine）、新加坡国立大学（NUS）以及国际合作者的科学家们，揭示了脓肿分枝杆菌——一种引起严重肺部感染的细菌——如何逃避噬菌体疗法，并展示了一种克服这种耐药性的组合策略，为更有效、更持久的治疗提供了路径。该研究发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）。

抗菌素耐药性（AMR）是一个日益严峻的健康挑战，预计将对全球医疗系统造成越来越大的压力。随着AMR持续削弱现有抗生素的效力——目前全球六分之一的细菌感染已对抗生素耐药——科学家正在加速开发新的对策，例如噬菌体疗法（利用病毒靶向细菌）。这些努力对于加强全球健康和传染病防控至关重要。

理解细菌如何适应治疗而存活

M. abscessus感染因对多种抗生素具有内在耐药性而难以治疗，并日益被视为一个重大的公共卫生威胁。

研究人员发现，在实验室和临床前模型中，M. abscessus的“光滑型”菌株（在亚洲更常见）在噬菌体治疗下会转变为“粗糙型”。这种转变与负责产生糖肽脂（决定细菌外表面形状）的基因突变有关。在其他情况下，细菌在不改变形态的情况下抵抗噬菌体攻击，而是在其他表面相关基因中产生突变，揭示了多种耐药通路。

研究团队在制备噬菌体抗性细菌突变体以研究噬菌体-细菌相互作用时，发现了这一耐药机制。

LKCMedicine的资深作者兼科学家Pablo Bifani教授解释说：“这些发现揭示了开发基于噬菌体的疗法面临的一个重要挑战。尽管噬菌体可以有效消除细菌，但它们也可能无意中使感染更难治疗，正如‘粗糙型’所显示的那样。”

设计更有效的噬菌体疗法来治疗AMR感染

为解决这一问题，研究团队开发了一种联合疗法，同时靶向原始的“光滑型”细菌和新出现的“粗糙型”变异。这种双管齐下的方法被证明比单一噬菌体治疗更有效，指向了更稳健、更持久的噬菌体疗法。

第一作者、A*STAR IDL科学家Liew Jun Hao博士说：“起初我们的目标很简单：寻找能够靶向M. abscessus光滑型的噬菌体，结果却导致了与临床相关的耐药机制的发现。噬菌体疗法作为AMR感染的替代治疗具有巨大前景，我们的发现表明，这些疗法的设计方式至关重要。通过识别这些‘逃逸状态’，我们的研究强调了该领域需要系统地考虑细菌的适应性，以便从治疗设计之初就建立起对抗噬菌体耐药的策略，因为AMR的威胁正在持续增长。”

未参与该研究团队、陈笃生医院呼吸与重症监护医学高级顾问Albert Yick Hou Lim副教授表示：“在临床环境中，由M. abscessus引起的感染因有效治疗选择有限而难以处理。这些发现凸显了预判细菌如何响应治疗的重要性。考虑到此类适应性反应（包括联合噬菌体疗法）的策略，可能会提高治疗的持久性、改善患者预后，并更好地指导这些复杂感染的临床管理。”

推进针对AMR的新型治疗和诊断方法

通过揭示噬菌体耐药如何发生以及如何缓解，这项研究加强了目前正在进行的针对AMR开发新型疗法的努力。

这些发现也可能为未来的诊断和监测方法提供信息，例如追踪细菌形态变化和耐药相关突变。这可以帮助临床医生定制治疗方案，并更灵敏地调整治疗策略。

除了直接的临床应用，理解细菌在治疗压力下的进化对于传染病防控也至关重要。这类见解可以为设计即使在病原体适应后仍保持有效的新疗法提供信息。

该研究为新加坡加强传染病研究能力、开发应对新出现的全球健康挑战的解决方案做出了贡献。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jun Hao Liew et al, Smooth-to-rough morphotype switching, a mechanism of phage resistance in Mycobacterium abscessus, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2531197123.