IF=53！攻克“不可成药”靶点：广州医科大学姚红杰团队开发新型细胞穿透肽，破坏SOX2凝聚体以逆转肺鳞癌化疗耐药

2026-05-20 14:27:47
来源：医药头条

肺鳞状细胞癌（LSCC）是肺癌中一种凶险的亚型，对常用的靶向药和免疫疗法反应不佳，化疗仍是其治疗基石。然而，许多患者最终会对化疗产生耐药，导致治疗失败。为什么癌细胞如此“顽固”？

2026年5月13日，广州医科大学姚红杰团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Disrupting SOX2 self-association and condensate formation to overcome chemotherapeutic drug resistance in lung squamous cell carcinoma的研究论文。

该研究揭开了其背后的新秘密：一个名为SOX2的关键致癌蛋白，竟能通过“相分离”形成微观的“防空洞”，将化疗药物“隔离”在外。针对这一机制，研究人员设计出一种“拆弹工具”——一种新型细胞穿透肽，成功在小鼠模型中逆转了耐药。

困境：化疗无效与“不可成药”的靶点

SOX2是驱动肺鳞癌发生发展的核心转录因子，在多数患者中存在基因扩增和高表达。然而，SOX2蛋白本身缺乏传统小分子药物可结合的“活性口袋”，长期以来被视为“不可成药”的靶点，这导致针对肺鳞癌的新药开发异常艰难。

惊人发现：致癌蛋白变身“药物防空洞”

研究团队发现，SOX2蛋白在肺鳞癌细胞中会发生“液-液相分离”，形成一个个微小的凝聚体。在化疗压力下，这种相分离现象会进一步增强。这些凝聚体并非惰性结构，它们竟能主动、物理性地“扣押”进入细胞的化疗药物（如顺铂），阻止药物到达其DNA靶点发挥作用。这就像癌细胞在内部为化疗药物建造了无数“防空洞”，使其杀伤力大大减弱。

创新策略：设计“分子钻头”精准拆解

既然SOX2自身难以被药物抑制，研究团队转换思路：不去直接抑制SOX2的功能，而是破坏其形成“防空洞”（凝聚体）的能力。通过对SOX2蛋白结构的深入分析，他们设计了一种名为Hx1R8的短肽（细胞穿透肽）。

这段短肽能精准地结合在SOX2蛋白发生自聚集的关键区域（HMG结构域的α螺旋1），像一把“特制钻头”，竞争性地阻止SOX2分子相互结合，从而有效瓦解其相分离凝聚体。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

显著疗效：破坏“防空洞”，恢复化疗敏感性

在肺鳞癌的临床前模型中，这种联合策略显示出巨大潜力：

1.机制验证：Hx1R8能有效破坏癌细胞内的SOX2凝聚体，释放被“隔离”的化疗药物，使其重新发挥杀伤作用。

2.逆转耐药：在已对顺铂耐药的肿瘤模型中，联合使用Hx1R8与顺铂，能显著抑制肿瘤生长，甚至实现肿瘤消退，成功“逆转”了耐药性。

3.安全性高：该短肽在正常组织中不干扰SOX2的正常转录功能，展现出良好的安全性。

意义与展望：为“不可成药”靶点开辟全新道路

这项研究具有重要意义。在科学上，它揭示了蛋白质相分离可直接介导肿瘤的化疗耐药，为理解耐药机制开辟了全新视角。在临床上，它提供了一种新的治疗策略：通过破坏致癌蛋白的“相分离”能力而非其传统功能，来克服耐药性。

这为SOX2这类“不可成药”靶点的干预提供了全新范式。未来，基于Hx1R8的疗法有望成为肺鳞癌患者克服化疗耐药、改善预后的有力武器，并可能推广至其他由相分离驱动疾病的治疗中。