神经内分泌型前列腺癌（NEPC）是前列腺癌（PCa）中致死性极高的组织学亚型，也是激素敏感性前列腺癌进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的重要诱因，而后者对雄激素剥夺治疗（ADT）存在耐药。

既往研究表明，雄激素剥夺治疗对雄激素受体（AR）的抑制作用，可能驱动腺癌向神经内分泌型前列腺癌转化（AD‑NE转化），且P53/RB1功能缺失被认为是该谱系转换的前提条件。但在临床实践中，局部晚期前列腺癌手术标本常呈现神经内分泌成分与腺癌成分混杂的病理状态，提示常规内分泌治疗疗效有限。

由于缺乏有效的辅助治疗手段，亟需研发可抑制甚至逆转此类耐药的靶向治疗策略。对腺癌‑神经内分泌转化全过程进行系统分析，可挖掘关键调控因子、识别具有谱系可塑性的疾病中间阶段，有助于发现新型药物靶点并明确关键干预窗口期。

本研究整合单细胞多组学技术，在自发性前列腺癌转基因小鼠模型中，实现了对腔上皮细胞（LE）向神经内分泌上皮细胞（NE）连续转分化/去分化过程的高分辨率解析。该技术已揭示FOXA2、ASCL1、ZEB1等转录因子（TFs）在神经内分泌型前列腺癌谱系重编程中的关键调控作用，然而靶向上述通路或效应分子的治疗药物仍有待发现与验证。

前列腺转基因腺癌小鼠模型（TRAMP）由前列腺特异性启动子驱动SV40大T抗原表达，特异性作用于前列腺上皮细胞，进而抑制Trp53与Rb的抑癌功能，诱导前列腺自发成瘤。该模型在24周后可稳定产生具有显著神经内分泌特征的低分化癌，在研究神经内分泌型前列腺癌进展方面具备稳定性与可重复性，且与临床神经内分泌型前列腺癌样本高度一致。

N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体（NMDARs）属于离子型受体，主要调控神经系统突触形成与可塑性。其由必需亚基NMDAR1（GRIN1编码）、调节亚基NMDAR2A‑D（GRIN2A‑D编码）及NMDAR3A/B（GRIN3A/B编码）构成。

NMDAR3亚基可赋予受体独特的生物物理与药理学特性，调控其信号传导及亚细胞定位。近十年来，研究发现肿瘤组织及肿瘤微环境细胞中均表达NMDARs；该受体与特异性神经递质配体结合后，可激活胞内级联信号，促进肿瘤发生进程，并驱动癌细胞发生神经内分泌分化。此外，特异性拮抗NMDARs在抗肿瘤治疗中已展现出良好应用潜力。

图形摘要（图源自Cell Reports）

本研究对TRAMP小鼠肿瘤组织开展全面的单细胞转录组分析，鉴定出HOXD11是驱动神经内分泌型前列腺癌分化的早期核心转录因子。研究证实HOXD11可直接上调NMDAR编码基因（GRIN1与GRIN3A），进而促进神经内分泌分化；利用竞争性拮抗剂美金刚对NMDAR进行药物阻断，可在临床前模型中有效抑制神经内分泌型前列腺癌进展，为其作为该肿瘤潜在治疗手段的进一步评估提供依据。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.1173301