Adv Sci：癌细胞的“防空洞”与“人质”，中山大学夏建川等团队揭示鼻咽癌抵抗放疗的新伎俩，并提出破解之法

2026-05-21 10:27:45
来源：医药头条

放疗抵抗是鼻咽癌（NPC）治疗的主要障碍。应激颗粒（SGs）是动态的细胞质核糖核蛋白凝聚体，已被证实与肿瘤治疗抵抗相关，但其在鼻咽癌放疗抵抗中的作用尚不明确。

2026年5月10日，中山大学夏建川、潘求忠、南方医科大学Di Moping共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为HNRNPD Induces Radioresistance in Nasopharyngeal Carcinoma by Sequestering GRAMD4 mRNA in Stress Granules的研究论文。

本研究证实，SG是介导鼻咽癌放疗抵抗的关键分子。放疗抵抗型鼻咽癌细胞可以剂量和时间依赖方式显著增强SG形成；采用ISRIB药物抑制SG，或敲除G3BP1基因，可在体内外显著提升鼻咽癌细胞对放疗的敏感性。

通过转录组与蛋白质组联合分析，本研究鉴定出异质核核糖核蛋白D（HNRNPD）是关键的SG相关RNA结合蛋白，该蛋白在放疗抵抗细胞中上调，且与患者不良预后相关。

功能上HNRNPD可通过抑制细胞凋亡促进放疗抵抗，敲低该蛋白可恢复细胞放疗敏感性。机制上HNRNPD通过其C端固有无序区发生RNA依赖性相分离，并与G3BP1相互作用，进而促进应激颗粒组装。电离辐射可促进HNRNPD在细胞质富集；其中p37亚型优先结合G3BP1，功能性驱动SG形成。

HNRNPD进一步通过RRM1结构域结合GRAMD4 mRNA，并将其滞留于SG相关区域，抑制GRAMD4翻译，阻断线粒体凋亡通路，促进肿瘤细胞存活。恢复GRAMD4表达可逆转HNRNPD介导的放疗抵抗。

综上，本研究证实HNRNPD‑SG‑GRAMD4信号轴是鼻咽癌放疗抵抗的核心决定因素，可为放疗增敏提供潜在治疗靶点。

鼻咽癌（NPC）是一种头颈部癌症。由于其解剖位置和固有的放射敏感性，放射治疗仍是鼻咽癌患者的主要治疗手段。然而，约10–20%的患者在根治性放疗后会出现局部复发，而复发性鼻咽癌（rNPC）患者的生存预后显著更差。

这些观察结果表明，放射抗性是鼻咽癌局部复发的主要原因，并强调了阐明放射抗性的分子机制以及开发有效放射增敏策略的紧迫性。

应激颗粒（SGs）是动态的核糖核蛋白聚集体，在细胞受到应激源时形成。SGs在细胞受到应激时迅速在细胞质中组装，并在应激解除后解体，反映了其可逆性和动态特性。在肿瘤中，SG帮助癌细胞适应恶劣的微环境并促进治疗耐药性。

一些发现表明，SG作为mRNA隔离和翻译抑制的枢纽，从而促进细胞存活。然而，它们在NPC放射耐受中的作用仍不明确。

RBP是SG的重要组成部分，并在应激条件下调节mRNA的命运。经SUMO化修饰的PABPC1可将富含U碱基的mRNA招募至SGs，保护其免于降解，进而增强癌细胞存活能力。除调控mRNA外，RBPs还可通过液‑液相分离驱动SGs组装：SG核心成核蛋白G3BP1通过NTF2L结构域发生二聚化，其C端RNA结合结构域（RBD）与固有无序区（IDR）可促进LLPS，启动SGs组装。

已有研究证实，异质核核糖核蛋白（HNRNP）家族成员可通过调控DNA损伤应答与基因表达，介导HNSCC的放疗增敏。但家族中调控mRNA稳定性与翻译的重要分子-异质核核糖核蛋白D（HNRNPD），是否通过调控SGs动态过程介导NPC放疗抵抗，目前仍不明确。

图形摘要（图源自Advanced Science）

本研究证实放疗抵抗型NPC细胞中SGs形成显著增强；药物抑制或基因敲除SGs均可提升肿瘤细胞对电离辐射的敏感性。研究鉴定出HNRNPD是调控SGs动态的关键分子，且其p37亚型可优先与G3BP1相互作用，促进SGs组装。

机制上HNRNPD通过将GRAMD4mRNA封存于SGs相关区域、抑制其翻译，进而阻断细胞凋亡，介导NPC放疗抵抗。本研究揭示了NPC放疗抵抗的全新机制，提示靶向SGs或HNRNPD信号轴有望成为提升放疗疗效的潜在策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202521038