肝性脑病（HE）是肝硬化等严重肝病的常见并发症，由于肝脏无法清除血液中的氨等毒素，这些毒性物质进入大脑后引起神经功能障碍。轻者表现为注意力不集中、睡眠倒错、情绪改变，重者可出现扑翼样震颤、意识模糊甚至昏迷。目前的标准治疗包括：乳果糖（通过酸化肠道减少氨的吸收）和利福昔明（一种不吸收的抗生素，抑制产氨细菌）。

然而，这些药物只能部分控制症状，且利福昔明会无差别地抑制肠道菌群，破坏微生态平衡。氨的毒性机制很明确：高浓度氨可干扰脑内谷氨酸-谷氨酰胺循环，导致星形胶质细胞肿胀和脑水肿。此外，肝性脑病患者还伴有支链氨基酸（BCAAs）耗竭和芳香族氨基酸积聚，进一步加剧神经抑制。

当肝脏衰竭时，本应从血液中过滤掉的毒素（例如氨）会积聚并到达大脑。其结果就是肝性脑病（HE）——一种肝病引发的毁灭性神经系统并发症，可导致焦虑、意识模糊、记忆丧失，严重时出现昏迷。HE是肝硬化的常见终点，频繁导致患者住院，给全球患者和医疗系统带来沉重负担。

当前的治疗只能提供部分缓解。两种主流疗法——乳果糖和抗生素利福昔明，主要通过减少肠道内氨的产生来发挥作用，但两者都不能纠正驱动该病的全部代谢紊乱。患者仍容易复发，并且利福昔明还伴有破坏肠道天然微生物组的额外风险。我们需要一种根本不同的方法——一种能够同时处理多个疾病驱动因素的方法。

新加坡国立大学（NUS）临床与技术创新合成生物学中心（SynCTI）的Matthew Chang教授领导的研究团队最近在这一领域取得了突破。这些研究人员也来自NUS杨潞龄医学院，他们对一种天然存在的有益肠道细菌进行工程化改造，使其可以作为可编程的治疗药物，能够恢复肠道、肝脏和大脑之间的代谢平衡。这项研究发表于《Cell》期刊。

重编程细菌，多线对抗疾病

研究人员将植物乳杆菌WCFS1——一种已被充分研究的共生细菌——重新设计为两种互补的治疗菌株。第一种菌株从肠道中吸收过量的氨，并将其转化为支链氨基酸（BCAAs），这是HE患者体内耗竭的必需营养素。第二种菌株在肠道中分解L-谷氨酰胺，阻止其进一步转化为更多的氨，从而切断这一毒素的关键来源。

使用两种菌株联合治疗HE的实验室研究表明，该组合可将循环氨水平降低多达10倍，并将脑氨水平降至与健康状态相当的水平。关键的代谢失衡——包括BCAAs耗竭和L-谷氨酰胺升高——得到了恢复，同时焦虑样症状和认知功能也有显著改善。

Chang教授解释说：“我们发现，工程化肠道细菌可以同时清除毒性氨、恢复必需营养素，并改善大脑相关结局。这直接解决了当前疗法的一个主要局限，后者通常只针对单一根本原因，而不是全面的代谢驱动因素。”

与一线抗生素相比的明显优势

与利福昔明相比，工程化细菌联合疗法在焦虑和短期记忆方面取得了更强的改善。此外，神经元信号传导恢复正常，神经炎症减轻，表明肠道代谢纠正可以驱动中枢神经系统的获益。

工程菌株还保留了肠道微生物组的天然多样性，这是相对于利福昔明的一个显著优势——后者会显著降低微生物丰富度。在长期安全性研究中，这些细菌耐受性良好，没有全身毒性迹象，并在末次给药后72小时内被清除。

下一代“活体药物”平台

研究团队的发现指向一个多功能的平台，Chang教授称之为新一代精准疗法。由于这些细菌菌株是模块化的——每种都被设计执行特定的代谢任务——它们可以被改造用于靶向涉及肠-肝-脑轴的其他疾病，包括尿素循环缺陷和其他高氨血症。

Chang教授说：“我们的研究展示了一种多功能、可编程的微生物疗法的开发，它能够在体内同时协调多种治疗作用。与利福昔明等标准疗法（广泛抑制肠道细菌）不同，我们的方法使用活体生物治疗剂，在精确重编程代谢的同时保留了天然肠道生态系统。”

为了支持该技术向临床转化，已提交专利申请。团队的下一个步骤包括评估工程菌株的长期性能，并将该平台扩展到靶向其他与代谢失衡相关的疾病。

Chang教授补充道：“我们的长期目标是将这项工作转化到临床，开发一类新的可编程、基于微生物的疗法。这些发现为实现这一愿景奠定了坚实的基础。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nikhil Aggarwal et al, Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.048.