在对抗严重感染引发的脓毒症时，免疫系统本应是身体的“守护者”，但有时其过度反应反而成为致命的“破坏者”。其中，巨噬细胞的功能状态起着决定性作用。

2026年3月12日，上海交通大学李金宝、陈峰及姚良芳共同通讯在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为“The alkylation of AIM2 by itaconate mediates macrophage PANoptosis during sepsis”的研究论文。

该究彻底颠覆了学界对一种关键免疫代谢物——衣康酸的认知。传统上被视为“抗炎卫士”的衣康酸，在特定条件下竟会“倒戈相向”，成为加剧组织损伤和器官衰竭的“帮凶”。这项研究不仅揭示了脓毒症恶化的新机制，更指出了一个潜在的精准治疗靶点。

从矛盾中出发：临床观察挑战传统认知

衣康酸是一种由免疫细胞在炎症刺激下大量产生的代谢物。此前大量研究认为，衣康酸及其衍生物具有明确的抗炎和保护作用，能够通过激活Nrf2等通路减轻组织损伤。

然而，这一“保护神”的形象与一项关键的临床观察产生了矛盾：在脓毒症患者体内，负责合成衣康酸的关键酶ACOD1的表达水平越高，患者的预后反而越差，死亡率也越高。这提示，在脓毒症晚期或免疫抑制阶段，持续高水平的衣康酸可能扮演着有害角色。

机制突破：衣康酸如何“变身”为死亡触发器？

研究团队通过深入的机制探索，揭开了衣康酸不为人知的“另一面”。他们发现，在脓毒症的病理条件下，体内积累的高浓度衣康酸（或外源性给予高剂量）会显著加剧全身炎症和多器官衰竭。其核心机制在于，衣康酸作为一种高反应性的分子，能够通过“共价修饰”这一化学方式，像一把钥匙一样，精准地结合到细胞内一个名为AIM2的炎性传感器蛋白上。

具体而言，衣康酸会与AIM2蛋白第113位的半胱氨酸残基结合。这一结合如同启动了“死亡开关”，从结构上稳定了AIM2蛋白，并促使其组装成更大的复合体（PANoptosome）。

这个复合体进而激活一种名为PANoptosis的强烈混合细胞死亡程序（融合了细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡的特征）。巨噬细胞的大量死亡会释放出更多的损伤信号，形成恶性循环，最终导致“细胞因子风暴”和组织损伤的全面加剧。

在脓毒症患者中，持续升高的 ACOD1-衣康酸水平与不良预后密切相关（图源自Cellular & Molecular Immunology）

治疗新曙光：一个氨基酸位点的精准干预

研究的突破性不仅在于发现了新机制，更在于找到了精准干预的钥匙。研究人员证实，只要将AIM2蛋白上的第113位半胱氨酸突变掉（C113A），就能完全阻断衣康酸对其的修饰，从而彻底消除衣康酸诱导的巨噬细胞死亡。在脓毒症小鼠模型中，阻断这一通路（无论是敲除Aim2基因还是使用C113A突变体）都能有效减轻疾病严重程度，提高生存率。

意义与展望：从“双刃剑”到精准靶点

这项研究重塑了我们对免疫代谢物功能复杂性的理解。衣康酸在脓毒症中是一把典型的“双刃剑”：在早期或低浓度时可能起保护作用，而在晚期病理性的高浓度积累下，则通过AIM2介导的PANoptosis转变为致命的驱动因子。

更重要的是，AIM2蛋白的C113位点被明确为衣康酸毒性作用的结构基础。这为治疗脓毒症，尤其是高致命性的重症患者，提供了前所未有的精准靶点。未来，开发能够特异性阻断衣康酸与AIM2结合的抑制剂，或许就能在抑制过度免疫损伤的同时，不影响机体正常的抗感染防御，为战胜这一临床难题开辟全新路径。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01414-x