核苷类似物，作为药物研发领域的明星分子，构成了对抗病毒（如HIV、乙肝、丙肝）和癌症的重要防线。然而，这类关键药物的发现与制造，长期以来却受限于一项基础瓶颈：其化学合成过程极为漫长、低效且难以多样化。

2026年5月5日，加拿大西蒙弗雷泽大学Robert Britton团队在Science在线发表题为A unified platform for nucleoside analog synthesis的研究论文，该研究成功开发出一个高通量合成平台，能够像“拼装化学积木”一样，快速、批量地生产前所未有的多样化核苷类似物库，并已从中发现了新的抗HIV候选分子。

困境：药物发现的“手工作坊”模式

传统合成核苷类似物，如同在实验室里进行“分子微雕”。化学家们需要从一个简单的糖分子（如核糖）开始，经历十几步甚至几十步繁琐、精准的化学反应，才能得到一个目标分子。

这种方法不仅是“线性”的，而且高度依赖特定手性原料，导致合成一种新化合物往往需要数月时间，成本高昂，且难以大规模制备结构各异的“候选分子库”供药物筛选。这种“手工作坊”式的生产模式，严重限制了科学家探索全新药物化学空间的能力。

突破：构建“通用核心”的化学积木

面对这一挑战，研究团队转换思路，提出了一个“并行”而非“串行”的策略。他们不再为每个目标分子从头搭建整个骨架，而是设计并制备了一种关键的、通用的“核心积木”——一种带有特殊连接手柄（三氟硼酸酯）的修饰核苷核心。这个核心结构承载了药物分子所需的基本骨架和关键官能团。

一种用于快速合成核苷类似物库的平台（图源Science）

创新：光催化驱动的“一锅”拼接

有了“通用核心”，如何快速连接上不同的功能模块（即各种核碱基）呢？团队采用了高效的光氧化还原催化技术。在该催化体系下，通用核心与多样化的核碱基模块，能够在一步反应中高效形成稳定的碳-碳（C–C）键或碳-氮（C–N）键。这意味着，仅需一步反应，就能从一个通用前体出发，生成成百上千种结构各异的核苷类似物。

成果：统一合成，高效筛选

利用这个强大的平台，研究团队首次实现了对多种重要核苷类似物亚类（如4’-硫代核苷、4’-氨基核苷及前药ProTides等）的“统一合成”。他们快速构建了一个包含大量新型化合物的分子库，其中不乏之前已知但合成路径得以极大简化的分子。

对该库进行高通量抗病毒筛选后，成功鉴定出三种具有抗HIV-1活性的全新化合物，效力覆盖纳摩尔到微摩尔级别，证明了该平台在发现新药苗头方面的直接应用价值。

意义：开启药物发现的“工业革命”

这项研究的意义远不止于几个新分子。它建立了一个可扩展、模块化的化学合成新范式。如同在药物化学领域建立了一座“自动化工厂”，它解决了核苷类似物长期面临的合成瓶颈，极大地拓展了可探索的化学空间。

未来，研究人员可以更自由地设计并快速合成自然界不存在的全新核苷类似物，从而加速针对新发病毒、耐药菌株及癌症的新药研发进程。这不仅是一次技术革新，更可能为下一代抗病毒和抗癌疗法的诞生按下“加速键”。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed6880