代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）影响着全球超三分之一成年人，可进展为肝硬化甚至肝癌，但有效药物寥寥。其核心驱动因素是肝脏内持续不断的炎症，而免疫细胞（尤其是巨噬细胞）的功能紊乱是炎症的源头。

2026年5月19日，同济大学李婧、杨长青及Xia Lu共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Myeloid Mas drives pyruvate kinase M2-mediated Spi1 lactylation to fuel inflammatory senescence in MASLD的研究论文。

该研究首次完整揭示了一条驱动MASLD进展的、由巨噬细胞主导的核心致病轴，并成功开发出一种能够精准干预该通路的纳米疗法，在动物模型中有效逆转了疾病。

困境：免疫代谢紊乱与炎症的恶性循环

传统观点认为，MASLD是“吃出来”的代谢病。但近年研究发现，免疫细胞的异常激活和代谢重编程，是推动单纯脂肪肝向炎症、纤维化恶性转化的关键。其中，巨噬细胞作为肝脏常驻的“免疫哨兵”，其功能状态至关重要。科学家们一直在寻找操控这一过程的关键“开关”。

突破：锁定核心“开关”——Mas受体及其下游通路

研究团队通过分析患者样本和动物模型，发现一个名为Mas的G蛋白偶联受体在肝脏的髓系免疫细胞（包括巨噬细胞）中异常活跃。当特异性敲除小鼠髓系细胞中的Mas基因后，高脂饮食诱导的脂肪肝、肝炎和纤维化均被显著抑制。这表明，髓系细胞的Mas受体是推动MASLD进展的“总开关”。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

机制：一条“代谢-表观遗传-炎症”的精密轴

研究人员深入探索了Mas受体“作恶”的完整链条，发现了一条前所未有的Mas-PKM2-Spi1轴：

1.驱动“糖酵解”：活化的Mas受体与细胞内一个关键的糖酵解酶PKM2直接结合，并增强其活性。这使得巨噬细胞进入一种“高糖酵解”状态，疯狂消耗葡萄糖并产生大量乳酸。

2.启动“乳酰化”修饰：过量的乳酸不仅是代谢废物，还能作为一种“信号分子”，在一种名为Spi1的转录因子的第208位赖氨酸上，添加一个乳酰基团，这种修饰被称为“乳酰化”。

3.引爆“衰老炎症”：经过乳酰化“修饰”的Spi1蛋白，会大量进入细胞核，像打开了潘多拉魔盒，启动一系列促炎、促衰老基因的表达，使巨噬细胞进入一种有害的“衰老相关分泌表型”，持续释放炎症因子，攻击肝细胞，形成恶性循环。

转化：从茶叶成分到靶向肝脏的“纳米导弹”

研究并未止步于机制。团队通过虚拟筛选，从天然产物库中发现红茶中的活性成分茶黄素-3,3'-双没食子酸（TFDG）能够有效结合并抑制Mas受体，从而打断其与PKM2的结合。

更具创新性的是，为了将TFDG精准递送至肝脏巨噬细胞、避免全身副作用，研究人员设计了一种“伪装”的纳米颗粒。他们用巨噬细胞膜包裹载有TFDG的纳米颗粒，制成MM@NP-TFDG。这种“细胞膜包被的纳米颗粒”能像“特洛伊木马”一样，被肝脏巨噬细胞优先识别和吞噬，从而在病灶部位精准释放药物。

疗效：动物实验显示强大治疗潜力

在MASLD小鼠模型中，这种靶向纳米疗法表现优异。它能精准破坏Mas-PKM2-Spi1轴，显著降低肝脏脂肪堆积、炎症水平和纤维化程度，且安全性良好。

意义：从“不可成药”靶点到精准免疫代谢治疗

这项研究不仅系统阐明了免疫代谢紊乱驱动MASLD的全新轴心，更重要的是，它将一个传统上“不可成药”的G蛋白偶联受体（Mas）与可靶向的代谢酶（PKM2）联系起来，并通过创新的靶向递送系统，成功实现了对这条通路的精准干预。这为开发治疗MASLD乃至其他免疫代谢性疾病的“靶向免疫代谢”药物，提供了革命性的范式与强大的候选疗法。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02704-6