免疫疗法为许多癌症带来了革命性突破，但在结直肠癌领域却遭遇了“冰与火”的困境。尽管约15%的微卫星高度不稳定（MSI-H）患者能从中显著获益，但占大多数的微卫星稳定（MSS）型患者却对现有免疫治疗反应不佳。究其根本，是因为这些肿瘤内部缺少能够攻击癌细胞的“主力军”——CD8⁺ T细胞。

2026年5月6日，复旦大学上海医学院赵森林/李大卫/张洁筠、上海市第一人民医院严东旺在Cellular& Molecular Immunology在线发表题为USP21 drives immune evasion in colorectal cancer via deubiquitination and stabilization of β-catenin的研究论文，该研究揭开了这一免疫排斥现象背后的关键“锁匠”，并找到了一把潜在的“钥匙”，为破解绝大多数结直肠癌患者的免疫治疗耐药难题带来了新希望。

困境：被“冷”肿瘤挡在门外的免疫细胞

许多结直肠癌患者的肿瘤微环境呈现“免疫沙漠”或“免疫排斥”状态，即细胞毒性CD8⁺ T细胞无法有效浸润到肿瘤核心区域，导致免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）因“无兵可用”而失效。尽管已知经典的Wnt/β-连环蛋白信号通路在其中扮演负面角色，但驱动这一免疫抑制网络的具体分子开关一直未被完全阐明。

发现：锁定关键“锁匠”USP21

研究团队通过分析临床数据，发现一个名为USP21的去泛素化酶在对免疫治疗无反应的结直肠癌患者肿瘤中显著高表达，且与患者不良预后和肿瘤内CD8⁺ T细胞的匮乏密切相关。这提示，USP21可能是抑制抗肿瘤免疫的潜在关键分子。

USP21 蛋白表达水平升高与结直肠癌患者对免疫疗法的反应不佳有关（图源自Cellular& Molecular Immunology）

机制：USP21如何构筑免疫“隔离墙”？

通过一系列分子细胞生物学实验，研究团队揭示了USP21抑制免疫的完整链条：

1.稳定“主控因子”：USP21通过其去泛素化酶活性，直接结合并稳定肿瘤细胞内的β-连环蛋白，阻止其被降解。这导致β-连环蛋白大量进入细胞核。

2.启动“抑制程序”：在细胞核内，积累的β-连环蛋白结合并上调了另一个转录因子ATF3的表达。

3.关闭“导航信号”：高水平的ATF3转而抑制了关键趋化因子CCL4的生成。CCL4如同吸引CD8⁺ T细胞向肿瘤部位迁移的“化学导航信号”。一旦CCL4被抑制，依赖CCL4-CCR5轴募集的CD8⁺ T细胞便无法有效进入肿瘤内部。

突破：靶向“锁匠”，打开免疫治疗新通路

更重要的是，研究证实这一通路具有明确的靶向治疗价值。在MSI-H和MSS两种结直肠癌小鼠模型中，敲除Usp21基因或使用小分子抑制剂BAY-805抑制USP21，均能显著增加肿瘤内CD8⁺ T细胞的浸润和活性，有效抑制肿瘤生长。

最关键的是，抑制USP21与PD-1抗体联用产生了强大的协同效应，大幅提升了治疗效果。这一结果在人类免疫系统重建的小鼠模型中也得到了验证，显示了其临床转化潜力。

意义：从生物标志物到联合治疗新策略

这项研究具有双重重要意义。在诊断上，USP21的高表达有望成为预测结直肠癌患者对免疫治疗反应的潜在生物标志物，用于筛选最可能获益的人群。在治疗上，研究揭示了靶向USP21是一种极具前景的联合治疗策略。

通过抑制USP21，有望“加热”原本“冷”的肿瘤，将免疫排斥型肿瘤转变为免疫浸润型，从而让PD-1/PD-L1抑制剂等现有免疫疗法惠及更广泛的结直肠癌患者群体。这为克服免疫治疗耐药、扩大免疫治疗受益人群开辟了一条全新的路径。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01419-6