CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）是从患者血液中分离出T细胞，在体外进行基因改造使其表达能够识别肿瘤抗原的嵌合受体，扩增后再输回患者体内。这种“活体药物”已在血液肿瘤（如B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病）中取得显著疗效，但对实体瘤效果有限，且约有半数患者无响应。T细胞衰老（senescence）是一种细胞状态——细胞停止分裂但不死亡，并持续释放炎症因子，与年龄增长、慢性感染等因素有关。衰老T细胞不仅自身功能受损，还会影响周围微环境。

CAR-T细胞疗法是肿瘤学中最强大的理念之一：采集癌症患者自身的免疫细胞，通过基因工程改造使其能够识别肿瘤细胞，在实验室中扩增，然后作为“活体药物”回输。对某些患者而言，这种治疗能产生非凡且持久的缓解。然而，对许多其他患者来说，它却毫无效果。新的研究揭示了其中的原因。

罗格斯大学发表于《Cell Reports》的一项研究可能最终鉴定了导致CAR-T细胞治疗失败的一个因素：用于构建治疗的患者自身细胞毒性T淋巴细胞（即CD8+ T细胞）的初始质量差。

该研究的资深作者、罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院助理教授Ricardo Iván Martínez-Zamudio说：“许多患者的T细胞处于一种称为衰老的缺陷状态，这意味着它们在实验室中无法增殖、无法有效迁移到组织、也无法很好地执行杀伤功能。”

该研究聚焦于CD8+ T细胞——免疫系统中杀伤癌细胞和病毒感染细胞的前线战士。随着年龄增长，这些细胞中进入衰老状态的比例越来越高，研究人员将其描述为一种“永久退休”。这些细胞停止分裂，但拒绝死亡，反而释放低水平的炎症分子，导致慢性炎症。在年轻人中，约20%至30%的循环CD8+ T细胞是衰老的。在55岁及以上的人群中，这一比例可达55%至80%。

这对依赖细胞强力扩增的CAR-T生产至关重要。当研究者在标准CAR-T培养条件下培养来自高衰老负荷供者的CD8+ T细胞时，这些细胞的扩增显著低于来自低衰老水平供者的细胞。

利用从衰老细胞中获得的基因特征，研究人员随后分析了已发表的接受CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者的临床数据。那些起始T细胞和最终产品携带强衰老特征的患者，治疗失败的可能性显著更高。而那些具有更“年轻”特征的患者，产生应答的可能性显著更高。该分析是回顾性的，需要在前瞻性临床研究中得到证实。

为了理解控制T细胞进入衰老的机制，研究人员从年轻和年长供者中获取血液，分离出CD8+ T细胞，并使用一种能让衰老细胞发出绿色荧光的荧光染料进行分选。随后，他们绘制了两组细胞的基因表达和染色质图谱（染色质是细胞内DNA的物理包装结构，其结构决定哪些基因可以被开启或关闭）。

核心发现是：驱动分子差异的主要因素是衰老本身，而非实足年龄。控制衰老程序的蛋白质——称为转录因子，作为开关激活或沉默特定基因——在年轻和年长供者中几乎相同。因此，免疫细胞衰老的机制似乎在成年早期就已内置在T细胞中，只是随着时间的推移被激活。

Martínez-Zamudio说：“衰老程序本质上是预编码的。并不是老年人发展出某种新的功能失调程序，这种能力从一开始就存在。”研究人员在调控网络中鉴定出三个处于关键控制点的转录因子。当使用化学抑制剂和遗传工具降低这些蛋白的水平时，他们可以部分逆转衰老T细胞的炎症基因表达。降低其中一个转录因子部分恢复了与正常T细胞激活相关的基因表达模式，尽管实际细胞分裂能力的恢复有限。

研究团队成员希望，通过与罗格斯癌症研究所计划中的合作，很快能确定在CAR-T生产前的衰老谱分析是否可以预测哪些患者会对治疗产生应答。

更广泛地说，这项工作与衰老生物学中的一个基本问题相关，Martínez-Zamudio说。衰老的免疫细胞不仅是癌症治疗的担忧。它们的积累导致了随年龄增长的免疫功能衰退，以及从心血管疾病到自身免疫性疾病相关的慢性低度炎症。研究人员发现，他们的衰老特征在活动性狼疮患者中也有富集，表明该程序可能具有超越肿瘤学的广泛意义。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Paolo S. Turano et al, Age-independent and targetable transcription factor networks regulating CD8+ T cell senescence in aging humans, Cell Reports (2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116795.