哮喘急性发作是导致患者就医、住院甚至死亡的主要原因，而病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒，是关键的诱因。然而，为何在病毒清除后，剧烈的喘息和炎症仍会持续？为何部分患者对激素治疗反应不佳？

2026年5月8日，中南大学刘持团队在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为Cathepsin C orchestrates RSV-induced asthma exacerbation through the dual effect of monocyte-derived macrophages的研究论文。

该研究揭示了背后的核心机制：一群名为“单核细胞衍生巨噬细胞”的免疫细胞，在病毒刺激下，其内部一个名为CTSC-PR3/p38/RELB的正反馈回路被“卡死”在启动状态，就像汽车的“发动机”被“油门踏板卡死”，导致炎症无法停止，抗病毒反应也陷入混乱。

困境：复杂的免疫“黑箱”与治疗瓶颈

传统上，哮喘急性发作被认为是2型炎症（T2）过度反应或抗病毒干扰素分泌不足所致。但临床观察发现，许多严重发作的患者体内病毒载量并不高，且存在嗜酸细胞和中性粒细胞同时升高的“混合炎症”表型，对激素治疗抵抗。这表明，存在超越传统分类的、更复杂的免疫失调网络尚未被揭示。

发现：锁定“肇事”的巨噬细胞亚群

研究团队利用RSV感染诱发哮喘发作的小鼠模型，对肺部复杂的免疫细胞进行了系统分析。他们发现，在病毒触发下，从血液中募集而来的一类巨噬细胞——单核细胞衍生巨噬细胞——被异常激活，并成为驱动后续炎症级联反应的“核心枢纽”。

巨噬细胞的清除会减少呼吸道合胞病毒（RSV）引起的症状（图源自Cellular & Molecular Immunology）

机制：揭秘“油门踏板卡死”的致命回路

通过深入的转录组测序和分子机制研究，团队描绘出一幅精密的致病回路图：

1.启动：病毒激活Mo-Mφs，使其大量产生并分泌一种蛋白酶——组织蛋白酶C。

2.放大：CTSC并非直接促炎，而是激活了一条全新的 PR3/p38/RELB 细胞内信号轴。

3.正反馈循环：这条信号轴被激活后，会反过来进一步强化Mo-Mφs的活化和CTSC的分泌，形成一个自我维持、不断放大的正反馈回路。这个回路一旦启动，就像被卡住的油门，即使病毒威胁减弱，它仍持续驱动Mo-Mφs释放促炎因子，并协调其他免疫细胞（如中性粒细胞），共同加剧气道炎症、黏液分泌和气道高反应性。

干预：一把“双刃剑”与新治疗思路

研究的关键在于验证了这一回路的可靶向性。当使用药物抑制CTSC的活性时，成功“切断”了这个正反馈回路，小鼠模型的肺部炎症、黏液分泌等症状得到显著缓解。然而，一个重要的治疗矛盾也随之浮现：抑制CTSC在减轻炎症的同时，也明显削弱了机体的抗病毒免疫反应。

意义：为精准治疗提供新范式与警示

这项研究具有双重里程碑意义。在科学上，它首次在哮喘急性发作模型中，阐明了Mo-Mφs通过CTSC驱动的独特正反馈回路发挥核心致病作用，为理解复杂的、激素抵抗型哮喘发作提供了全新框架。在临床转化上，CTSC被确立为一个极具潜力的治疗靶点。

但同时，研究也发出了重要警示：针对此类枢纽节点的干预，必须极其谨慎地权衡“抑制炎症”与“维持必要免疫防御”之间的利弊。未来，开发能够精准调节（而非完全阻断）此回路的时间、空间或强度的疗法，或将其与抗病毒药物联用，可能是克服这一“双刃剑”效应、实现安全有效治疗的新方向。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01423-w