化疗是癌症治疗的基石之一，但肿瘤细胞很容易练就一身“排毒”本领：它们会在细胞膜上大量生产一种叫做P-糖蛋白（P-gp）的“药泵”，在化疗药还没来得及发挥作用之前就把药物泵出细胞。这种现象被称为多药耐药（MDR），是化疗失败最常见的原因之一。据统计，在转移性癌症患者中，超过90%的死亡与多药耐药有关。面对这种困境，单纯加大药量或更换药物往往收效甚微。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Controlled Release上题为“Multifunctional amino acid-based nanoparticles for sequential drug delivery to overcome multidrug resistant cancer”的研究报告中，来自日本东北大学等机构的科学家们通过研究另辟蹊径，研发了一种能“先拆泵、后给药”的智能纳米颗粒。研究人员发现，在耐药肿瘤小鼠模型中，该颗粒联合光热治疗后，实现了肿瘤的完全消除和100%的生存率，且未观察到明显毒副作用。

这项研究的核心思路非常巧妙：不再试图硬碰硬地一次性把药物送进耐药细胞，而是先给肿瘤细胞的“药泵”来个“关机”。研究人员采用自模板刻蚀法制备了多孔的氨基酸纳米颗粒，并将抗癌药阿霉素装载其中。随后，他们在颗粒表面涂覆了一层聚多巴胺，并通过一种对pH敏感的连接分子，将一种名为奎尼丁的P-gp抑制剂固定在聚多巴胺涂层上。由于聚多巴胺对pH和谷胱甘肽具有双重敏感性，纳米颗粒进入肿瘤微环境后，会先释放奎尼丁，抑制住P-gp泵的功能，再延迟释放阿霉素。更有趣的是，通过调整聚多巴胺涂层的层数，研究者还能精确控制阿霉素的释放时间。此外，聚多巴胺本身具有优异的光热转换能力，在近红外激光照射下可以局部加热肿瘤，实现化疗与光热疗法的协同作战。

纳米颗粒修饰示意图及序贯递送与同步递送之间的比较

在细胞实验中，经过这种纳米颗粒处理的耐药EMT-6/AR1细胞，存活率降至5%以下。在耐药肿瘤小鼠模型中，仅接受光热治疗的动物肿瘤虽然暂时缩小，但很快复发；而接受了“奎尼丁先导+阿霉素跟进+光热辅助”三管齐下治疗的动物，肿瘤完全消退，且所有小鼠长期存活，无一复发。更重要的是，由于纳米颗粒的构建材料全部来源于氨基酸衍生物和生物相容性物质，并且研究人员还在颗粒上修饰了叶酸以实现主动靶向，治疗过程中的副作用极低。

对于广大临床医生和肿瘤患者而言，这项研究提供了一个令人振奋的新思路：与其和耐药细胞硬碰硬，不如用智能递送策略“智取”。当然，目前的结果仍处于动物实验阶段，距离人体应用还有很长的路要走。但正如宫城教授所说，希望有一天这种策略能为癌症患者带来真正的曙光。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Tengfei Wang,Nina Sang,Cécilia Ménard-Moyon, et al. Multifunctional amino acid-based nanoparticles for sequential drug delivery to overcome multidrug resistant cancer. Journal of Controlled Release. DOI: 10.1016/j.jconrel.2026.114954.