Adv Sci：军事医学科学院周辛波等团队开发出偶氮还原酶响应型抗体-抗生素偶联物，可高效靶向清除MRSA

2026-05-22 11:27:48
来源：医药头条

抗体‑抗生素偶联物（AACs）为清除胞内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）提供了变革性技术平台。然而，现有AACs大多沿用抗体‑药物偶联物（ADCs）的设计原理，依赖宿主溶酶体蛋白酶实现活化，因此对胞外细菌无效。

2026年5月11日，军事医学科学院周辛波、肖典、钟武、冯健男、中国医学科学院邓洪斌共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Pathogen-Centric Activation of an Azoreductase-Responsive Antibody-Antibiotic Conjugate for the Targeted Eradication of MRSA的研究论文。

本研究证实，高细菌载量会引发宿主溶酶体功能障碍，从根本上削弱依赖宿主活化的AACs清除胞内细菌库的效能。

为了解决这些局限性，研究构建了以病原体为核心的AAC（AZO‑AAC），其含有偶氮苯连接子，可被细菌分泌的偶氮还原酶触发活化。该策略将活化机制由宿主细胞元件转移至病原体自身，实现抗生素释放不依赖宿主细胞完整性。本研究设计的AZO‑AAC可在纳摩尔水平清除浮游态与胞内MRSA，在传统AACs失效的模型中，可将细菌数量降至检测限以下。

在小鼠腹膜炎与败血症模型中，单次给药（60 mg/kg）AZO‑AAC即可使细菌载量降低6个数量级，并维持正常组织结构。该病原体响应型平台通过将活化过程与宿主细胞状态解耦，为靶向清除复杂、多生态位MRSA感染提供了高效策略。

金黄色葡萄球菌（S. aureus），尤其是多重耐药的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），可对所有β‑内酰胺类抗生素产生耐药性，由此引发的全球健康危机正不断加剧。MRSA 能够持续致病，与其复杂的适应性机制密切相关，主要表现为生物膜形成，以及在巨噬细胞等专职吞噬细胞内建立稳定的胞内细菌库。

这类“庇护所”可使MRSA 逃避全身抗生素作用与宿主免疫监视，常造成治疗失败与临床复发。即便是被视为“最后一道防线”的糖肽类抗生素，也因细胞膜通透性差、胞内抗菌活性有限，无法彻底清除细菌。

为了改善细胞内抗菌药物的递送，抗体-抗生素偶联物（AACs）已成为一种变革性的治疗方式。目前的设计范式依赖于宿主溶酶体蛋白酶——特别是组织蛋白酶B（CTSB），它能切割如Val-Cit等肽链连接子，释放抗生素药物。

尽管这种以宿主为核心的策略在实验模型中对持续性耐药菌展现出抗菌效果，但其应用于复杂临床感染仍面临巨大挑战。

现有AACs的核心短板是依赖完整的宿主溶酶体功能。多项研究证实，重度MRSA感染通常会诱发溶酶体膜通透化（LMP）与吞噬细胞功能异常，该过程可由MRSA分泌的成孔毒素及其他毒力因子驱动。

在这类受损微环境中，宿主CTSB介导的药物活化效率大幅下降，导致药物释放剂量不足，进而造成DSTA4637S等候选药物临床研发失败。上述问题凸显，亟需构建以病原体为核心的AAC平台，实现药物活化与宿主细胞健康状态解耦。

抗体‑药物偶联物（ADCs）的重要研发方向是利用肿瘤微环境特征，在靶细胞外实现连接子断裂与药物释放；但利用感染微环境触发药物释放的AACs鲜有报道。Tvilum团队设计了二硫键连接型AAC，可与细菌表面的胞外巯基发生巯基‑二硫键重排，无需内化即可靶向释放药物，在体外及骨髓炎小鼠模型中均表现出优异的抗菌活性。

偶氮还原酶响应型AAC的示意图（图源自Advanced Science）

本研究构建了病原体响应型AAC策略，将药物活化触发机制由宿主细胞元件切换至病原体自身。偶氮还原酶在肿瘤细胞中高表达，已广泛用作大分子药物载体、金属有机框架、诊疗试剂、肿瘤治疗ADCs等领域的触发元件；但据了解，将细菌偶氮还原酶应用于AAC设计尚未见报道。

本研究在连接子中引入可被细菌特异性偶氮还原酶识别的偶氮苯结构域，成功构建AZO‑AAC，其药物活化过程不依赖宿主溶酶体。该以病原体为核心的设计可在感染微环境内释放抗生素，同时清除胞内细菌库与浮游态MRSA。

此外，AZO‑AAC的偶氮还原酶响应型连接子可高效清除胞内、胞外两大生态位的MRSA。在小鼠败血症与腹膜炎模型中，基于抗体靶向、病原体驱动活化的给药方式可有效清除急性与持续性MRSA感染，为新型抗感染药物的研发提供了可靠思路。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75541