双相情感障碍是一种严重的心境障碍，全球约有1%至2%的成年人受其困扰。患者会在抑郁与躁狂之间反复切换，严重影响生活质量和社交功能。长期以来，科学家认为这种疾病是遗传易感性与环境压力共同作用的结果，但两者如何“联手”却一直是个谜。如今，表观遗传学正逐渐揭开这层神秘面纱。

近日，一篇发表在国际杂志eBioMedicine上题为“DNA methylation signatures associated with bipolar disorder in peripheral blood improve prediction models”的研究报告中，来自挪威卑尔根大学等机构的科学家们通过研究进行了一项迄今规模最大的双相情感障碍表观基因组关联研究。通过分析来自12个队列、共计1729例患者和1747名对照者的外周血DNA甲基化数据，研究者发现，患者的血液中确实存在着与疾病相关的化学修饰痕迹。

所谓DNA甲基化，可以理解为基因组上的一种“化学笔记”，其不改变基因的字母序列，却能影响基因的开关状态，这种修饰既能受到先天遗传的影响，也能被后天的环境因素（如压力、早年经历）所改写。因此，它天然地成为连接“先天”与“后天”的理想桥梁。

双相情感障碍患者与对照者之间估算的血细胞类型比例关联性的随机效应荟萃分析

文章中，研究人员首先进行了全表观基因组扫描，在总体样本中鉴定出47个差异甲基化位点，在女性单独分析中又发现4个。进一步分析还找到了90个差异甲基化区域。这些位点和区域所对应的基因，大多富集在免疫激活和磷酸化信号通路中，换句话说，双相情感障碍的外周血甲基化改变，首当其冲影响的是免疫系统。此外，部分差异甲基化区域还落在了与神经传递直接相关的基因上，如GABBR1和CACNA2D4，提示这些甲基化改变可能具有神经生物学功能。

这项研究不仅描述了现象，还尝试了预测，研究者利用大规模数据构建了双相情感障碍的“多甲基化评分”。这个评分在独立样本中能够解释约2%的病例-对照状态差异。当把多甲基化评分与传统的多基因风险评分结合在一起时，解释力度从7.9%提升到了8.5%。对于双相I型障碍（即典型的躁狂-抑郁交替型），效果更为明显：多甲基化评分单独可解释4.9%的差异，与多基因风险评分联合后解释力度从15.9%提升到了18.5%。

换句话说，血液中的DNA甲基化模式确实携带了有助于识别疾病风险的信息，而且这部分信息有一部分是遗传研究无法捕捉到的。研究者还发现，双相情感障碍的多甲基化评分与精神分裂症、抑郁症的多基因风险评分存在交叉关联，这提示不同精神疾病之间可能存在共享的表观遗传效应。值得注意的是，该研究还开展了男性和女性的单独分析，结果显示，女性患者中发现的差异甲基化位点与总体有所不同，提示性别可能在表观遗传层面影响疾病表现，这也为未来的性别分层研究提供了依据。

研究者指出，以往双相情感障碍的表观基因组研究样本量普遍偏小，结果不稳定。而此次研究整合了12个国际队列，数据量充足，使得那些效应虽小但真实存在的甲基化位点得以被可靠地检测出来。这说明，表观遗传学正在从“探索性”工具成长为标准化的精神疾病研究手段。当然，目前的多甲基化评分预测效力仍有较大提升空间，距离临床应用尚有距离。但它已经清晰地表明：血液中的DNA甲基化并非杂乱无章的噪音，而是携带着疾病生物学信息的信号。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Markos Tesfaye,Anne-Kristin Stavrum,Kira D. Höffler，et al. DNA methylation signatures associated with bipolar disorder in peripheral blood improve prediction models, eBioMedicine (2026). DOI: 10.1016/j.ebiom.2026.106284.