肝纤维化是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者死亡率的主要组织学决定因素，然而，从脂肪变性进展为纤维化的驱动机制仍未完全阐明，且有效的抗纤维化治疗方案十分有限。尽管脂毒性应激下肝细胞来源的外泌体可促进肝星状细胞（HSC）活化，但其致病性蛋白载荷尚未明确。

2026年5月8日，上海交通大学陆炎，南华大学肖新华和刘江华共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Palmitoylation-mediated exosomal trafficking of nuclear protein NAT10 potentiates liver fibrosis in MASH”的研究论文。该研究通过蛋白组学分析小鼠MASH肝脏及脂毒性肝细胞培养物中肝细胞来源的外泌体，作者鉴定出N-乙酰转移酶10（NAT10）为一种富集于应激状态外泌体中的蛋白载荷。ZDHHC23介导的棕榈酰化促进了NAT10的核输出及外泌体装载。

功能研究表明，外泌体NAT10通过增强ac4C RNA乙酰化并稳定Ddr2 mRNA，驱动HSC中的纤维化信号传导。肝细胞特异性敲除Nat10或给予缺失NAT10的外泌体可减轻肝纤维化，而肝细胞过表达Nat10则以外泌体依赖性方式加剧纤维生成。在人肝脏样本中，NAT10表达升高及核外-核内比例增加与纤维化严重程度相关。最后，靶向肝细胞的GalNAc-siNat10可显著改善小鼠MASH模型中的纤维化。综上，本研究将MASH中异常的核蛋白定位与继发性外泌体介导的纤维化信号传导相关联，并证明靶向该通路（通过破坏棕榈酰化依赖性错误定位或抑制肝细胞特异性Nat10）可在改善肝纤维化的同时产生代谢获益。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），构成了全球性的重大健康挑战。MASLD通常始于肝细胞内脂质过度蓄积，然而，驱动单纯性脂肪变性进展为MASH相关纤维化的生物学过程仍未完全明确。纤维化是预测MASH相关死亡率的最强指标，而有效的抗纤维化疗法仍然十分有限。尽管resmetirom和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可带来代谢和组织学上的改善，但它们对纤维化的作用效果有限，或往往需要长期治疗。这些局限性凸显出阐明MASH中脂肪变性向纤维化转变机制的必要性。

新近证据表明，脂肪变性向纤维化的转变并非仅仅是肝细胞内在的过程，而是由肝微环境内致病性细胞间通讯所协调进行的。在脂毒性应激条件下，肝细胞获得强大的信号传导功能，并激活肝星状细胞（HSC）—肝纤维化发生的主要效应细胞。除可溶性介质外，脂毒性肝细胞还会分泌细胞外囊泡（EV），尤其是外泌体，从而实现选择性细胞间通讯。解析这些外泌体携带的分子信号及其在激活HSC中的作用，可能为靶向治疗MASH中脂肪变性向纤维化的转变开辟新途径。

图1. 全文总结图（摘自Hepatology ）

包括小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸在内的核酸类药物，现已针对多种疾病获得了临床验证。通过N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合，这些药物的临床性能得到进一步增强，该技术可利用去唾液酸糖蛋白受体实现高度选择性的肝细胞递送。多种靶向肝细胞表达基因（包括HSD17B13、PNPLA3和mARC1）的GalNAc缀合疗法目前正处于针对MASLD的临床开发阶段。然而，这些策略主要改善肝脏脂肪变性，而对纤维化的效果有限。靶向既能减轻脂质蓄积又能抑制脂毒性驱动的促纤维化信号传导的肝细胞表达靶点，可能为MASH相关纤维化提供一种双重获益的策略。

在本研究中，通过对来自多个MASH肝脏和脂毒性肝细胞培养物的肝细胞源性外泌体进行蛋白质组学分析，作者鉴定出N-乙酰基转移酶10（NAT10）是上调最为显著的外泌体货物。NAT10是一种保守的乙酰基转移酶，可催化RNA N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰，从而调控mRNA的稳定性与翻译。作者既往的研究表明，NAT10在MASLD中表达升高，并促进脂质蓄积。基于这些发现，作者进一步明确了外泌体NAT10在肝细胞与HSC通讯中的作用及机制基础，并评估了利用小干扰RNA（siRNA）实现肝细胞靶向沉默Nat10以同时获得代谢与抗纤维化双重益处的治疗潜力。

参考消息：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001785