借助脂质纳米粒递送核酸，在体内直接制备CAR-T细胞，是适用于多种疾病的极具前景的新型治疗策略。但目前T细胞体内基因递送效率偏低，仍是该技术临床转化的核心阻碍。

2026年5月14日，青岛大学李景虹和中国科技大学宫宁强共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“β-Hydroxy Thioether-Derived Ionizable Lipids for Spleen-Tropic mRNA Delivery and In Vivo Chimeric Antigen Receptor T Cell Engineering”的研究论文。该研究以β-羟基硫醚为分子骨架，构建结构多元化的可电离脂质组合文库，批量合成300种不同结构脂质，并借助荧光素酶报告基因实验，在体外与体内体系中系统筛选评估其mRNA递送能力。

最终筛选得到优选脂质分子113-AA-C8C14，该脂质组装而成的纳米粒具备优异的脾脏靶向递送特性。对比经典器官靶向脂质纳米粒，其可使脾脏内mRNA表达量提升57倍。将靶向CD19的CAR编码mRNA搭载至该脂质纳米粒后，体内诱导生成的CAR-T细胞数量提升2.7倍；同时显著增强T细胞免疫应答，干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α分泌量分别上调2.9倍、3.7倍。胰腺癌小鼠模型中，该递送体系对肿瘤生长的抑制效果提升2.3倍。综上，113-AA-C8C14型脂质纳米粒，为体内原位构建CAR-T细胞疗法提供了高效可行的新方案。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是肿瘤免疫治疗领域的突破性技术，在血液系统恶性肿瘤治疗中已取得显著疗效。但该疗法体外制备流程繁琐、成本高昂，需完成患者T细胞分离、基因修饰、体外扩增与回输等一系列步骤，难以大范围普及。同时，传统病毒载体介导的基因编辑方式，还存在插入突变风险，长期基因组安全问题仍有待考量。种种弊端促使学界迫切研发可直接在体内完成T细胞基因改造的新技术，以此摒弃繁琐的体外操作流程。

脂质纳米粒凭借生物相容性佳、可规模化制备、分子结构可精准调控等优势，已然成为极具潜力的核酸递送载体，目前已广泛应用于mRNA疫苗与各类核酸类药物研发，在活体细胞重编程领域展现出广阔应用前景。但以Dlin-MC3-DMA、SM-102、ALC-0315为代表的经典脂质纳米粒普遍存在肝脏靶向偏向性，难以高效将mRNA递送至肝外组织，无法有效靶向脾脏内T细胞，极大限制了体内免疫细胞改造的推进。已有研究证实，借助组合化学手段构建结构多样化脂质分子库，能够筛选出具备特定组织、器官靶向能力的新型可电离脂质。而依托硫代内酯开环与巯基-环氧两步反应合成的β-羟基硫醚衍生物，可模块化灵活改造头部基团、疏水链段与连接臂，而这些结构单元直接决定载体体内分布规律，是开发靶向递送脂质的优质合成平台。基于该反应体系搭建组合化学脂质文库，有望实现T细胞精准靶向，助力体内原位CAR-T细胞构建。

图1 β羟基硫醚衍生物合成及后续酯化步骤（摘自ACS Nano ）

该研究依托巯基-环氧两步反应联合酯化反应，构建两类β-羟基硫醚型可电离脂质组合文库，其中1号文库含50种脂质，2号文库共计250种脂质。研究借助荧光素酶报告基因模型完成多轮体内外系统性筛选，成功优选出113-AA-C8C14靶向脂质，可实现mRNA脾脏靶向精准递送，并通过蛋白质组学深入探究其靶向脾脏T细胞的内在作用机制。在胰腺癌小鼠模型中，搭载CD19靶向CAR编码mRNA的113-AA-C8C14脂质纳米粒，可高效在体内诱导生成功能性CAR-T细胞，有效提升免疫细胞因子分泌水平，抑制肿瘤增殖生长。该研究证实，通过定向设计优化可电离脂质结构，能够大幅简化CAR-T制备流程、提升靶向递送效率，为体内原位CAR-T细胞免疫治疗的临床转化开辟新路径。

参考消息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.6c00706