骨质疏松症是一种常见的骨骼疾病，表现为骨量下降、骨微结构破坏，骨骼变得像蜂窝一样疏松脆弱，轻微跌倒甚至咳嗽都可能引发骨折。全球约2亿人受此病困扰，绝经后女性尤为高发。骨骼的健康依赖于两种“员工”的协作：成骨细胞负责建骨，破骨细胞负责拆骨。一旦拆建失衡，骨质疏松便悄然而至。现有疗法大多要么让破骨细胞“减速”，要么给成骨细胞“加油”，其中抗硬骨素疗法因能重新激活骨表面的休眠成骨细胞（即骨衬细胞）而备受关注。然而，这些休眠细胞究竟如何被“唤醒”，其分子开关一直是个谜。

2026年4月2日，一篇发表在国际杂志Bone Research上题为“Spatially resolved osteoblast-traced transcriptomics uncovers TGF-β as a combination target with sclerostin in osteoporosis”的研究报告中，来自首尔大学等机构的科学家们通过研究揭开了这一谜底的一角。文章中，研究人员采用了一种名为“空间分辨成骨细胞示踪转录组学”的技术，将成骨细胞谱系示踪与激光激活细胞分选相结合，在保留骨组织空间结构的前提下，精准捕获了静止骨表面上成骨细胞的基因活性。这种方法绕过了骨衬细胞缺乏特异性标记物的难题，也避免了传统分析中难以区分“被药物重新激活的细胞”与“新招募的成骨细胞”的尴尬。

这项研究中，研究人员对比了三种状态下的成骨细胞：活跃态、静止态以及经抗硬骨素治疗后的再激活态。结果发现，再激活的细胞在基因表达上与活跃态高度相似，而静止态则自成一派。进一步分析锁定了一个关键调控者—转化生长因子-β（TGF-β）信号通路。在活跃和再激活的成骨细胞中，TGF-β信号显著下调，提示抑制TGF-β或许能帮助休眠细胞“翻身”。

将成骨细胞谱系小鼠模型与SLACS技术相结合能实现对成熟成骨细胞的靶向富集

在实验室培养的骨类器官中，加入TGF-β后，成骨细胞纷纷变得扁平、铺展，垂直厚度减小，增殖活力下降，活脱脱一副休眠骨衬细胞的“躺平”模样。而在小鼠体内实验中，TGF-β处理促使活跃的成骨细胞转入不活跃状态，而阻断TGF-β则能有效促进这些细胞重新激活。更有趣的是，将TGF-β阻断抗体与抗硬骨素联合使用，成骨细胞谱系细胞的厚度和数量均优于单独使用抗硬骨素，进一步坐实了TGF-β作为成骨细胞激活调控者的身份。

研究人员还采用后肢卸载小鼠模型（模拟宇航员或长期卧床者的骨骼废用性萎缩）评估了联合疗法的潜力。结果显示，TGF-β抑制与硬骨素抑制联合治疗，在增加骨小梁体积分数和厚度、减少骨小梁分离度方面均显著优于任一单药治疗。动态骨形成测量也表明，联合治疗组的骨形成活性更强。与此同时，TGF-β抑制还显著降低了骨吸收标志物水平，意味着它不仅帮助“唤醒”造骨工人，还可能顺手给拆骨工人“放了假”。

尽管TGF-β信号通路在体内身兼数职，全面阻断可能带来副作用，但这项研究清晰地揭示了它在成骨细胞状态转换中的核心调控作用。就像给沉睡的成骨细胞浇了一盆冷水——不过是恰到好处的温水，让它们精神抖擞地重返工地。当前诸如罗莫索珠单抗（romosozumab）等抗硬骨素药物虽能促进骨形成，但长期使用存在不良反应风险。通过联合TGF-β抑制，不仅有望提升骨再生效率、缩短疗程，甚至可能减少单一药物的使用时间和相关风险。对于众多骨质疏松患者而言，这项研究无疑提供了一个让人会心一笑的期待：让那些偷懒的骨细胞重新上班，骨头或许还能再硬气起来。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Choi, A., Lee, J.Y., Yoon, H. et al. Spatially resolved osteoblast-traced transcriptomics uncovers TGF-β as a combination target with sclerostin in osteoporosis. Bone Res 14, 37 (2026). doi：10.1038/s41413-026-00521-9