Cancer Res：南方医科大学李勇等团队靶向DOT1L通过重新激活HERV-K驱动食管胃交界部腺癌的细胞自主性与旁分泌衰老

2026-05-25 11:27:45
来源：医药头条

新近证据表明，人内源性逆转录病毒（HERVs）参与细胞衰老及干性抑制，提示其可能在肿瘤细胞衰老中也发挥作用。

2026年5月5日，南方医科大学李勇，Fan Xing和Jiabin Zheng共同通讯在Cancer Research在线发表题为Targeting DOT1L Reactivates HERV-K to Drive Cell Autonomous and Paracrine Senescence in Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction的研究论文。该研究鉴定出组蛋白甲基转移酶DOT1L是食管胃交界部腺癌（AEG）中HERV-K的关键表观遗传抑制因子。

利用两个独立数据集对AEG中HERV及表观遗传调控因子的表达进行比较，结果显示DOT1L与HERVs呈负相关，同时DOT1L在AEG中过表达，并与不良临床预后相关。

在体外和体内实验中，药物抑制DOT1L可减少H3K79甲基化、重新激活HERV-K表达，并触发依赖于STING的先天性免疫信号通路，从而诱导肿瘤细胞衰老并产生强大的抗肿瘤效应。通过促进HERV-K来源的逆转录病毒样颗粒（RVLPs）的组装与分泌，DOT1L抑制可经由STING通路激活将衰老信号传播至邻近肿瘤细胞。

综上，本研究不仅确立了DOT1L作为AEG中一个可药物干预的表观遗传靶点，还提出了一种利用HERV-K及RVLPs驱动肿瘤细胞衰老及细胞间衰老传播的抗肿瘤治疗策略。

食管胃结合部腺癌（AEG）定义为发生在食管胃结合部近端和远端5厘米范围内的肿瘤，是造成全球重大健康负担的疾病之一。尽管近几十年来某些胃癌的发病率有所下降，但AEG的发病率和死亡率仍居高不下，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。每年有大量新发AEG病例被确诊。这一治疗难题凸显了为AEG寻找新型机制性靶点的必要性。

人类内源性逆转录病毒（HERVs）约占人类基因组的8%，分散于约70万个元件中。由于逆转录病毒基因表达对基因组完整性和体细胞稳态构成威胁，内源性逆转录病毒的活性受到一系列表观遗传修饰的严格调控。重新激活HERVs的表观遗传疗法提供了有前景的免疫调节策略。

靶向DNA甲基化的抑制剂可诱导HERV来源的核酸，引发病毒模拟免疫应答。近期研究表明，HERVs的激活可能通过特定信号通路促进细胞衰老。某些HERV（如HERV-K）可抑制细胞干性并传播衰老表型。然而，控制AEG中HERVs的表观遗传调控因子尚不明确。

图1.DOT1L抑制剂通过HERV-K抑制AEG肿瘤进展（摘自Cancer Research）

端粒沉默干扰子1样蛋白（DOT1L），也称为KMT4，是哺乳动物中唯一能够催化组蛋白H3赖氨酸79（H3K79）单甲基化、二甲基化和三甲基化的甲基转移酶。DOT1L的异常过表达已在多种人类恶性肿瘤中被发现，而H3K79甲基化失调与急性髓系白血病及多种固体肿瘤的发病机制相关。

DOT1L调控对癌症干细胞（CSC）自我更新、肿瘤发生及多药耐药至关重要的核心干细胞基因。近期研究将DOT1L定位为癌症研究中有吸引力的治疗靶点。DOT1L通过H3K79甲基化（H3K79me2/3）以环境因素依赖的方式调控基因表达，既能激活转录，也能抑制转录。然而，靶向DOT1L在AEG中的疗效及潜在机制尚待阐明。

本研究中，作者的发现证实DOT1L是AEG中HERV-K的新型表观遗传调控因子。具体而言，作者首次证明DOT1L通过位点特异性H3K79me2沉积沉默HERV-K转录，而其过表达与不良预后相关。

此外，作者揭示了一种双重机制：药理学抑制DOT1L不仅能通过STING介导的先天免疫重新激活HERV-K以触发自主性衰老，还能促进HERV-K来源的逆转录病毒样颗粒（RVLPs）形成。关键的是，这些RVLPs通过旁分泌信号传导传播衰老，从而建立一种自我放大的抗肿瘤应答。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2437