细胞持续受到基因毒性应激作用，该应激会造成多种DNA损伤。为应对损伤，细胞启动DNA损伤应答（DDR），这一监控机制协调DNA修复与转录调控，避免转录与修复过程相互冲突。不同类型DNA损伤会引发差异化转录应答。

例如DNA双链断裂（DSBs）会造成损伤位点局部转录停滞；多数碱基加合物可被延伸态RNA聚合酶II（PolII）越过，仅引发短暂转录暂停。药物干预阻断DNA损伤介导的转录沉默，会降低DNA修复通路效率。表明靶向性转录沉默是高效DNA修复的必要条件，精准调控DNA损伤引发的转录应激，对维持基因组完整性至关重要。

DSBs是致死性最高的DNA损伤类型之一，也是细胞死亡的主要诱因。真核细胞主要依靠非同源末端连接（NHEJ）与同源重组（HR）两大通路修复DSBs。探究损伤引发的转录应答，是DSB修复领域的核心难题。

现有研究证实，DSB介导的转录沉默存在多层调控机制，涉及组蛋白修饰及损伤位点PolII的直接抑制，该过程主要由ATM、DNA-PK与PARP1协同调控。尽管已有诸多研究成果，但转录激活因子如何协同调控DSB修复与转录沉默，机制仍未阐明。

多项研究表明，大量转录激活因子可被募集至DSBs位点并参与修复。部分转录激活因子可从经典转录复合物动态切换至DDR功能复合体，短暂抑制自身调控的基因表达程序。此类分子如何精准协调修复过程与转录调控，目前尚无定论。

环磷腺苷效应元件结合蛋白转录共激活因子2（CRTC2）作为CREB的转录共激活因子，可整合不同组织中环磷腺苷（cAMP）与钙离子通路信号。本团队前期研究证实，CRTC2可解离7SK核小核糖核蛋白复合物激活P-TEFb，促进PolII介导的转录延伸；同时招募CBP/p300在炎症基因位点形成活化组蛋白标记H3K27ac，上调细胞因子表达。CRTC2的转录功能已得到充分验证，但其是否参与DSB修复尚不明确。

研究发现，肝细胞癌（HCC）中CRTC2因基因拷贝数扩增异常上调，可促进肿瘤发生并诱导仑伐替尼耐药；另有研究显示，HCC中CRTC2启动子低甲基化会使其表达升高，且高表达与不良预后相关。综上，靶向CRTC2具备肝癌临床治疗价值。

敲除CRTC2可提升放射免疫治疗效果（图源自Nature Communications）

本研究证实CRTC2存在独立于转录功能之外的全新作用，可参与DSB修复。DNA损伤发生后，活化的PARP1快速将CRTC2招募至断裂位点。CRTC2促进DNA-PKcs富集，推动DNA-PK全酶组装活化，进而驱动NHEJ修复。

活化的DNA-PK复合物可使CRTC2第433位丝氨酸发生磷酸化，降低其与转录复合物的结合能力，抑制转录活性。该磷酸化修饰同时提升CRTC2与损伤位点DNA修复复合物的共定位水平，进一步增强NHEJ修复效率。

HCC细胞中CRTC2异常高表达会诱导放疗抵抗，抑制辐射介导的cGAS–STING通路活化与远端免疫效应。本研究证实CRTC2兼具双重调控功能，可联动转录沉默与DNA修复，靶向抑制CRTC2有望攻克放射免疫治疗耐药难题。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73228-4