小胶质细胞起源于卵黄囊，是大脑中主要的驻留吞噬细胞，在整个发育和成年期维持结构和功能稳态。在人类中，小胶质细胞在约4.5-5.5孕周进入发育中的大脑，最终约占所有成体脑细胞的15%。

人类胎儿大脑具有一个大的外侧室下区，这驱动了人类皮层的大尺寸和复杂性。外侧室下区在约13孕周出现，形成后迅速扩张，并在约24孕周消退。然而，小胶质细胞库如何稳健扩增以满足这一外侧室下区时期的细胞需求，其机制仍知之甚少。

IL-34+细胞和高CSF-1R小胶质细胞积聚在胎儿大脑的SMFC（图源自Journal of Experimental Medicine）

该研究通过在5-22孕周大脑中使用厚切片和超分辨率扫描，在外侧神经节隆起附近发现了一个大型增殖性小胶质细胞聚集区（2.129 mm²）（>12.5孕周），该聚集区在唐氏综合征（4.767 mm²）和爱德华兹综合征（3.437 mm²）胎儿脑中进一步扩大。聚集区内的Ki67⁺小胶质细胞占26.65%（DS: 38.9%; ES: 46.3%），而散在小胶质细胞中仅占6.32%（DS: 6.01%; ES: 5.2%）。

该聚集区包含一个独特的小胶质细胞群体，其特征是缺乏吞噬结构和复杂突起、高表达CSF-1R、存在丰富的IL-34⁺细胞以及部分SPP1⁺双极小胶质细胞。研究人员将这一结构命名为次级小胶质细胞形成中心（SMFC）。嵌合小胶质细胞-人类皮质类器官以IL-34和CSF-1R依赖的方式重现了SMFC，表明人类SMFC可能在胎儿大脑最快扩张期补偿小胶质细胞数量的不足。

马丽香老师课题组的宋晨韵硕士（2024年毕业；先就读阿姆斯丹大学博士；融合类器官基础的奠定者），陈鑫宇博士 （类器官构建和MEA），纪荣博士 (提供SV-40细胞和完成体外细胞实验)，刘阳博士（融合类器官），韩雅雯硕士（融合类器官），叶方舟博士（组学数据分析）为本论文的第一作者。赛音贺西格老师完成大部分标本染色和所有胎脑染色切片组织病理分析，解读及超高分辨率扫描。马丽香老师提供了经费支持及关键细胞的分化技术。贺其志主任提供临床标本，并整理了关键临床数据，完成标本质控。李丽主任和高璐老师提供了部分标本。张玲博士（先任职华盛顿大学）提供了全脑透明化技术。该课题的得到了国家重大研发计划，国家自然科学基金和国家干细胞重大专项的支持。

参考消息：https://doi.org/10.1084/jem.20251801