人体内的细胞并非各自为政，它们通过极细的膜管状突起进行物质交换和信号传递，这些突起直径往往只有几十到几百纳米，远远超出了普通光学显微镜的分辨极限。传统共聚焦显微镜虽然常用于此类研究，但其轴向分辨率低、光毒性强，难以对垂直于物镜方向的管状结构进行长时间活体成像，这就好比想用手电筒观察地道里的老鼠，光线一强，老鼠就跑了。胰腺癌便是典型例子，这类肿瘤的五年生存率不足10%，其微环境中癌细胞与周围间质细胞之间存在着大量纳米级的“桥梁”。有研究推测，这些连接帮助肿瘤抵抗治疗并重塑局部环境，但由于缺乏合适的观察工具，科学家一直无法实时捕捉这些动态过程。

日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Using rotational integration of oblique interferometric scattering to track axial spatiotemporal responses of tubular membrane protrusions”的研究报告中，来自澳大利亚国立大学等机构的科学家们通过研究开发了一种名为旋转斜角干涉散射（RO-iSCAT）的新技术，终于为这一难题提供了突破口。

研究者指出，传统干涉散射显微镜在离焦时会产生干扰信号，通常被视为噪声来源。研究人员发现，当使用离轴照明并让照明方向旋转起来时，离焦信号的横向偏移会显著大于聚焦信号。利用这一物理差异，RO-iSCAT无需任何背景扣除算法，就能直接生成无散斑的宽场干涉图像，信噪比提升达10倍。

旋转斜角干涉散射显微镜的建模与模拟

这意味着研究人员首次能够实时、无标记地观察多种纳米颗粒和细胞膜管状突起的轴向动态。研究者表示，通过旋转照明角度并结合不同高度的图像，背景噪声被剥离，各种纳米尺度的细胞三维结构得以显现。更难得的是，这项技术不需要使用化学染料。传统荧光标记虽然普遍，但其光毒性会伤害甚至杀死正在观察的活细胞，RO-iSCAT像一位“隐形观察者”，让细胞在完全自然的状态下连续活动数天而不受干扰。

文章中，研究人员利用RO-iSCAT对多种细胞进行了长达数天的连续成像，包括胰腺癌细胞、人血管细胞以及结缔组织细胞。结果揭示了一个颠覆原有认知的现象：那些细如发丝千分之一的膜管状突起，并非过去认为的静态连接；它们会不断伸展、回缩、重新连接，甚至在高动态运动中相互缠绕数圈，最终才形成稳定的桥梁。

特别值得注意的是，胰腺癌细胞与周围结缔组织细胞之间形成了多个“紧贴型”桥梁，这种结构被认为可以帮助肿瘤通过改造微环境来抵抗治疗，或者在造血过程中协助新血细胞的形成；此外，同样的方法还可用于追踪病毒如何在细胞间传播—因为已知某些病毒正是通过这些细胞桥实现扩散的。

Daniel Lim博士表示，这项技术的最大价值在于首次使科学家能够在较大规模的细胞群体中，实时解析轴向维度上数十至数百纳米位移的时空复杂性，而无需进行耗时的三维体积成像。过去，光毒性与低轴向分辨率是活细胞纳米成像的两座大山。RO-iSCAT同时绕开了这两大障碍，以一种近乎“原生态”的方式，让细胞的通信网络第一次清楚呈现在眼前。

新技术不一定总是更复杂，RO-iSCAT的巧妙之处恰恰在于利用了一种被长期忽视的物理信号差异，把噪声变成了有用的信息。研究者指出，这项技术将几乎无法检测到的、从活细胞表面反弹回来的微弱光信号，实时增强了十倍；如今，有了这把“纳米钥匙”，科学家终于可以仔细研究那些决定肿瘤命运、病毒传播和免疫应答的隐秘对话。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Liu, J., Lim, Y.J., Herrmann, D. et al. Using rotational integration of oblique interferometric scattering to track axial spatiotemporal responses of tubular membrane protrusions. Nat Commun 17, 4064 (2026). doi：10.1038/s41467-026-72302-1