Circulation：覃刚健/董念国合作表明Sam68通过抑制心肌细胞葡萄糖氧化加剧病理性心肌肥厚

2026-05-27 15:27:44
来源：医药头条

以底物利用和能量产生的不适应转变为特征的代谢重塑，是病理性心肌肥大的一个标志。然而，将应激信号与受损的心肌葡萄糖氧化联系起来的机制仍不完全清楚。

2026年5月22日，南方科技大学覃刚健、华中科技大学董念国共同通讯在Circulation（IF=38.7）在线发表题为Sam68 Exacerbates Pathologic Cardiac Hypertrophy by Suppressing Cardiomyocyte Glucose Oxidation的研究论文。该研究揭示了一种名为Sam68的RNA结合蛋白，通过抑制心肌细胞的葡萄糖氧化过程，加重病理性心肌肥厚，为心力衰竭的代谢干预提供了新靶点。

心脏需要维持极高的三磷酸腺苷需求以支持持续收缩。健康心肌细胞通过代谢灵活性满足这一需求，在脂肪酸、葡萄糖、乳酸、酮体和氨基酸之间切换。这种灵活性在病理性肥大中被破坏：脂肪酸氧化下降，糖酵解增加，这两条通路变得解偶联，导致能量不足并进展为心力衰竭。在生理条件下，约60%-90%的心脏ATP来自长链FAO，而葡萄糖氧化贡献约10%-30%。

在肥大应激下，心肌变得更具糖酵解性，但产生的额外丙酮酸并未在线粒体中被有效氧化。葡萄糖氧化的失败主要由PDH的持续性磷酸化和失活驱动。当糖酵解与氧化解耦联时，葡萄糖来源的碳被转移到旁路途径(如己糖胺生物合成途径)，其代谢物为前肥大信号传导和结构重塑提供燃料。因此，恢复葡萄糖氧化是一个引人注目的治疗策略。

Sam68驱动的代谢模型病理性肥大的重塑（图源自Circulation）

在这里，研究人员证明Sam68是压力超负荷心脏中的一个应激激活的代谢变阻器。Sam68支架化Src和STAT3，使Src依赖的STAT3 Tyr705磷酸化、核积累和PDK4转录诱导成为可能。PDK4上调随后维持PDH抑制，抑制丙酮酸氧化，并加速肥大重塑。

遗传性心肌细胞Sam68缺失、选择性PDK4抑制或对Src-Sam68界面的药理学阻断可恢复PDH活性，改善氧化代谢，并减轻压力超负荷诱导的肥大和功能障碍。这些发现确立了Sam68作为心脏能量学中一个先前未被认识的调节因子，以及心力衰竭代谢救援的一个可药物靶点。

参考消息：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077533