胰腺癌（PC）是最凶恶且最具侵袭性的恶性肿瘤之一，预后极差。手术切除联合辅助化疗虽可延长可切除患者的远期生存期，但多数患者确诊时已发展至晚期，失去根治机会。晚期胰腺癌无法手术切除，且对常规放化疗普遍耐药，患者五年总生存率不足13%。因此，临床上亟需探寻新型预后标志物，并研发有效的胰腺癌治疗手段。

蛋白质功能受细胞质内翻译后修饰调控，棕榈酰化属于脂修饰的一种，具备动态可逆特性，棕榈酰化与去棕榈酰化循环可精准调控蛋白质活性、胞内转运、亚细胞定位、稳定性及下游信号通路。

该可逆脂修饰主要由天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸（DHHC）家族棕榈酰酰基转移酶催化，这类酶的特征是拥有保守的DHHC催化结构域。含α/β水解酶结构域蛋白17（ABHD17）家族，是目前已证实的少数蛋白质半胱氨酸S-去棕榈酰化调控酶。

已有研究表明，ABHD17家族的催化活性对N-Ras去棕榈酰化及其向细胞内膜重定位至关重要，进而调控N-Ras介导的肿瘤增殖。家族成员ABHD17C可通过对花生四烯酸脂氧合酶15B去棕榈酰化抑制细胞铁死亡，加速肿瘤恶性进展。但去棕榈酰化修饰是否在胰腺癌发生发展中发挥关键调控作用，目前尚不明确。

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中占比最高的基质细胞，广泛分布于各类实体瘤中，可促进肿瘤增殖、转移与血管生成，推动病情进展。这类细胞还能分泌细胞因子、趋化因子及生长因子，重塑细胞外基质。肿瘤微环境内的静息态巨噬细胞（M0）可分化为两种主要表型：经典活化的促炎M1型巨噬细胞，以及替代活化的抗炎M2型巨噬细胞。

癌细胞可通过高表达CD47等“别吃我”抗吞噬表面分子，逃逸巨噬细胞的清除作用。近年多项研究证实，CD24可作为固有免疫检查点分子，成为全新的抗吞噬信号。肿瘤细胞表面的CD24能够结合肿瘤相关巨噬细胞表面的抑制性受体唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素10，介导肿瘤免疫逃逸。

二者结合后会启动一系列抑制信号，招募胞内段带有免疫受体酪氨酸抑制基序的酪氨酸磷酸酶SHP-1/2，抑制Toll样受体介导的炎症反应，同时阻碍巨噬细胞吞噬过程所需的细胞骨架重塑。因此，阐明CD24在胰腺癌中的具体分子作用机制，有助于开发全新治疗方案。

图形摘要（图源自Advanced Science）

本研究显示，PC中ABHD17C异常过度表达，并作为预后不良的预测因子。机制上，ABHD17C催化Cys442处BCL6B的脱棕酰化，阻碍该蛋白经核转运蛋白α/β通路进入细胞核，并促使其通过泛素-蛋白酶体途径降解。

该过程减弱了BCL6B对CD24的转录抑制效果，最终使胰腺癌细胞抵御肿瘤相关巨噬细胞的吞噬杀伤。综上，本研究明确了ABHD17C/BCL6B/CD24信号通路，该通路依靠去棕榈酰化修饰推动胰腺癌进展。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75757