代谢重编程是癌症的典型特征，肿瘤细胞会发生特异性代谢改变，以维持自身生长与存活。正常细胞主要依靠氧化磷酸化供能，而肿瘤细胞即便在氧气充足的环境中，也优先采用有氧糖酵解供能。肿瘤细胞可动态重编程能量代谢以适应营养供给状态，最大化利用葡萄糖和脂质生成ATP。

在真核生物体内，ATP是主要能量载体，ATP水解生成ADP/AMP会触发代谢应激反应。细胞通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）感知能量水平，AMP/ADP结合可激活该蛋白。AMPK活化后会促进糖酵解、脂质氧化等分解代谢通路，同时抑制合成代谢，以此恢复能量平衡、维持细胞稳态。

这种代谢转变连同脂质代谢重编程，可为肿瘤细胞提供能量与生物合成原料，并减轻氧化应激。脂肪酸代谢产物还可作为临床生物标志物，且与不良预后相关。鉴于代谢重编程在肿瘤进展中起到关键作用，筛选核心调控基因对研发靶向治疗手段至关重要。

Gasdermin（GSDM）家族在人体内包含六个基因（GSDMA-E、PJVK），该家族最初被发现参与细胞焦亡过程。其中GSDMD的研究最为深入，它可被caspase剪切并释放N端片段（GSDMD-N），该片段能够破坏细胞膜通透性，诱发细胞焦亡，并促使IL-1β、IL-18等炎症因子释放。

与之不同，GSDMC可被caspase-6/8剪切，且功能具有特殊性。已有研究表明，GSDMC与黑色素瘤转移相关，在多种肿瘤中呈高表达，可推动肿瘤进展并介导肿瘤免疫逃逸，但GSDMC促进肿瘤发展的确切机制仍未阐明。

本研究探究GSDMC在肺腺癌（LUAD）进展中的作用机制。研究证实，GSDMC在肺腺癌组织和细胞系中普遍上调，且与不良预后相关；在代谢应激（无血清培养[SD]）或基因毒性应激（电离辐射[IR]）条件下，Ser727位点发生磷酸化的STAT3可在转录水平激活GSDMC。

全长GSDMC依赖K41核定位信号（NLS），经由IPO7-KPNB1-NUP93复合物转运至细胞核内。GSDMC在细胞核内充当支架蛋白，参与表观遗传调控。本研究中所述表观遗传调控，指不改变DNA序列、但可稳定遗传的基因表达改变，重点研究组蛋白乙酰化与染色质重塑，二者可调控染色质开放程度与转录活性。GSDMC招募NAT10介导组蛋白H3多位点乙酰化，同时结合BAZ1B与SMARCA5调控染色质重塑及染色质开放状态。

图形摘要（图源自Cell Reports）

上述表观遗传改变可上调CAMKK2表达，进而激活AMPK，驱动糖酵解与脂肪酸氧化（FAO）代谢重编程，为肿瘤生长提供能量。此外，STAT3-GSDMC-CAMKK2-AMPK通路可介导GSDMC产生放射抵抗作用，靶向该通路能够提升放疗敏感性。

本研究揭示了GSDMC在细胞核内的非经典功能，阐明其可将应激适应与肺腺癌恶性进展、治疗应答相关联，进一步丰富了对GSDMC的认知。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117427