年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种主要影响全球老年人群的退行性黄斑病变，其特征是进行性中心视力丧失。年龄是首要的危险因素，大多数晚期病例及严重视力损害发生于60岁及以上人群。在全球人口老龄化的背景下，AMD的患病率持续上升，日益成为全球性的公共卫生挑战。

临床上，AMD分为早期、中期和晚期。早期AMD以存在小的玻璃膜疣或轻度视网膜色素上皮（RPE）异常为特征，通常无症状。然而，一旦疾病进展至晚期，将表现为地图样萎缩或黄斑新生血管，导致严重的视力丧失或盲态。尽管目前的疗法可延缓新生血管性AMD的进展，但针对其他形式AMD的治疗选择仍然有限。因此，阐明早期阶段的起始因素对于开发更早期的AMD干预措施至关重要。

尽管遗传易感性、补体失调、慢性氧化应激以及线粒体损伤均与AMD的进展有关，但RPE中脂质代谢的异常近来已成为一个关键的病理因素。系统性基因测序研究已鉴定出多个参与脂质转运和代谢的基因与AMD发病相关。此外，RPE下沉积物作为AMD的标志性病理特征，在病程中逐渐积累。

这些沉积物主要由疏水性中性脂质（包括酯化和非酯化胆固醇）组成，从弥漫性脂质积聚演变为局灶性软性玻璃膜疣，最终阻碍外层视网膜与脉络膜之间的代谢交换。这一过程构成了早期AMD的关键病理基础。综上，这些发现强调了脂质代谢失调在早期AMD发病中的重要作用。然而，RPE下沉积物形成的精确机制仍不清楚。

图1.图示早期AMD发病过程中FASN积累、脂质沉积和自噬损害的致病反馈回路（摘自Autophagy）

RPE中宏自噬/自噬功能受损以及溶酶体清除功能失调可能是RPE下沉积物形成的起始因素。作为特化的吞噬细胞，RPE具有高的自噬活性、强大的内体-溶酶体功能，并且在眼组织中具有最高的酸性脂肪酶活性。这些细胞依赖高效的自噬及溶酶体降解来清除富含中性脂质的感光细胞外节（POS）。

人们认为，RPE自噬能力随年龄增长而下降是细胞内脂质积累的基础，最终导致RPE功能障碍和RPE下沉积物的形成。除了这一经典的降解途径外，非经典形式自噬也参与AMD的发病。选择性自噬功能失调，特别是脂质自噬（靶向降解脂质）和线粒体自噬（清除受损线粒体），驱动AMD的发生与进展。

此外，通过增强的分泌性自噬释放或经外泌体传递的致病因子也可能促进AMD病理过程。然而，在早期AMD中，异常脂质代谢与自噬障碍之间关联的分子机制尚未明确，整合这些通路的关键调控节点仍不清楚。

在本研究中，作者整合了来自AMD供体黄斑组织的转录组学分析、载脂蛋白E基因敲除（apoe⁻/⁻）小鼠（喂食高脂饮食，HFD）及RPE细胞的功能实验，鉴定出在早期AMD进展中显著上调的FASN（脂肪酸合酶）是连接脂质代谢与自噬的关键调控因子。

自噬的抑制导致FASN积累，进而加剧RPE细胞的溶酶体功能障碍和脂质积累。这一级联反应最终加剧了RPE下脂质沉积，并促进了早期AMD的发病。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2673559