Adv Sci：免疫“警察”为何叛变？上海交通大学郑颂国团队揭示铁死亡是导致类风湿关节炎Treg细胞功能倒戈的元凶

2026-05-29 13:27:52
来源：医药头条

类风湿关节炎（RA）中，滑膜内调节性 T 细胞（Tregs）存在矛盾现象：细胞数量增多但功能受损，致使免疫耐受失衡。

2026年5月19日，上海交通大学郑颂国唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Disruption of Treg Homeostasis in Rheumatoid Arthritis via Ferroptosis-Mediated ETC Collapse and TXK-STAT3/PLCγ1 Activation的研究论文。

本研究发现，滑膜铁过载形成易发生铁死亡的微环境，破坏Treg稳态。类风湿关节炎滑液可诱导Treg发生铁死亡，脂质过氧化物引发线粒体功能异常，造成电子传递链（ETC）瓦解、氧化磷酸化受阻，引发自身免疫相关的Treg代谢紊乱。

机制层面，铁死亡应激或复合物III阻滞诱发代谢紊乱，促使TXK激酶表达上调。该激酶介导STAT3（Tyr705）与PLCγ1（Tyr783）磷酸化，激活促炎转录程序，造成Treg细胞特性丧失，并向Th17样细胞转化。体内外实验证实，铁螯合处理或抑制TXK均可逆转这类病理性细胞重编程。

本研究阐明铁死亡-ETC-TXK/STAT3通路是滑膜Treg功能异常的核心机制。调控滑膜铁稳态或阻断TXK信号通路，能够恢复Treg功能、重建免疫耐受，是类风湿关节炎极具前景的治疗方向。

调节性T细胞（Tregs）是维持外周免疫耐受、抑制自身免疫反应的关键细胞。类风湿关节炎（RA）患者关节内浸润的Tregs数量增多，却唯独在滑膜局部出现功能缺陷，形成病理特征矛盾。研究显示，RA患者外周血Treg占比与体外抑制能力和健康人群无明显差异，但炎症滑膜组织中Treg大量聚集。

这种微环境特异性的功能减退是RA发病的核心疑点：外周Treg功能正常，滑膜内Treg却丧失免疫调控能力。目前已证实关节内Treg活性显著下降，亟需探明微环境中造成细胞功能损伤的诱因，以此研发重建免疫00耐受的靶向疗法。

影像学与组织学检测证实，RA炎症关节存在铁代谢紊乱。铁离子蓄积叠加活性氧（ROS）升高，共同介导关节炎症与骨组织破坏。铁死亡以谷胱甘肽耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶GPX4失活、铁催化脂质过氧化物致死性堆积为特征。现有研究表明，铁死亡不仅影响基质细胞，还参与自身免疫病的免疫紊乱进程。

滑膜铁代谢异常可损害Treg等固有免疫细胞功能。铁螯合疗法在动物模型中展现治疗潜力，但滑膜铁过载、铁死亡应激与Treg功能损伤之间的具体作用机制尚不明确。Treg代谢模式不同于效应T细胞，主要依靠线粒体呼吸供能，高度依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）维持自身功能完整。据此推测，滑膜铁过载营造易发生铁死亡的局部微环境，特异性破坏Treg线粒体结构，进而使其免疫调控功能受损。

Cp通过调控铁死亡改善调节性 T 细胞功能异常抑制CIA进展（图源自Advanced Science）

本研究证实，滑膜铁过载及后续铁死亡应激是造成RA患者Treg功能异常的重要微环境因素。研究梳理铁过载引发Treg代谢紊乱与功能缺陷的完整因果通路，探究铁死亡损伤电子传递链（ETC）后对细胞代谢的影响及下游信号级联反应。

研究证实TXK激酶可感知代谢应激，将电子传递链损伤信号转化为STAT3/PLCγ1介导的Treg细胞重编程过程，解释了滑膜Treg功能异常的内在机制，也为恢复RA免疫耐受挖掘出新的治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202520519