哮喘是一种高发慢性肺部疾病，造成了沉重的全球健康负担与经济负担。尽管靶向治疗已取得进展，但仍有大量患者疗效不佳，或发展为重症、难治性哮喘，这意味着亟需探究尚未明确的上游致病机制，阐释气道功能异常的根源。

2型免疫应答是该病的核心驱动因素，但越来越多研究表明，免疫激活通常继发于上皮功能异常，而上皮功能异常是哮喘发病过程中关键却尚未被充分解析的始动环节。

哮喘患者气道上皮细胞持续暴露于过敏原、病毒及吸入性污染物中。长期接触此类应激源会破坏上皮稳态，引发代谢紊乱，进而影响免疫活化与屏障完整性。代谢紊乱已成为各类慢性炎症疾病的共性特征，哮喘患者体内的糖、脂质、氨基酸代谢均出现明显异常。

其中，甘油磷脂代谢尤为重要，磷脂酰胆碱（PC）与磷脂酰乙醇胺（PE）是细胞内含量最高的磷脂，对维持细胞膜结构、细胞器功能及信号传导至关重要。PC/PE稳态失衡会造成呼吸道上皮屏障功能受损、细胞因子分泌紊乱以及黏蛋白大量生成，但哮喘中甘油磷脂代谢紊乱的分子机制及其下游病理效应，目前仍不明确。

内质网（ER）与线粒体是甘油磷脂代谢和细胞应激反应的核心场所，二者的功能交互受膜脂质组分精密调控。脂质稳态失衡或钙离子流动异常会破坏内质网-线粒体交互作用，诱发内质网应激与线粒体功能障碍。该保守通路可促使黏膜组织发生炎症反应与细胞凋亡。

胆碱/乙醇胺磷酸转移酶1（CEPT1）定位于内质网膜，可催化胞苷二磷酸胆碱、胞苷二磷酸乙醇胺分别与二酰甘油（DAG）反应，生成PC和PE。PC、PE代谢异常会扰乱细胞内蛋白质与能量合成，推动疾病进展。但CEPT1在哮喘中的表达、功能，以及其对内质网-线粒体交互作用的调控价值，尚未得到深入研究。

内质网应激反应由膜上三大关键感应分子调控：肌醇需求酶1α（IRE1α）、蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）及活化转录因子6α（ATF6α）。上述分子可感知应激信号并启动未折叠蛋白反应（UPR）。既往研究证实，内质网应激可直接诱发气道炎症与黏液高分泌。

UPR效应分子ATF4、剪接型X盒结合蛋白1（XBP1s）能够调控促炎细胞因子表达，下游因子DDIT3/CHOP则可促进胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）表达。不过，导致哮喘上皮细胞持续发生内质网应激的上游信号，尤其是与代谢紊乱相关的调控通路，仍有待阐明。

综上，现有研究存在诸多空白，亟需开展三方面工作：一、明确甘油磷脂代谢在哮喘上皮功能异常中的作用；二、筛选哮喘中关键磷脂合成酶的分子调控因子；三、解析脂质代谢紊乱如何诱发内质网-线粒体应激，并进一步引发炎症、黏液高分泌等病理表型。

图形摘要（图源自Cell Reports）

本研究结合转录组与代谢组联合数据分析，筛选哮喘气道上皮的异常调控通路，填补上述研究空白。研究以CEPT1为核心，探究其对甘油磷脂代谢及细胞器稳态的调控作用，系统分析该分子在哮喘内质网应激、线粒体功能障碍及下游病理反应中的功能。

结合体外与体内实验，验证CEPT1对内质网应激、线粒体氧化应激的影响，分析其在炎症反应与黏液高分泌中的作用，并探究其上游调控机制与潜在治疗手段。本研究旨在阐明哮喘中脂质代谢紊乱与上皮细胞应激反应之间的分子关联，为哮喘治疗提供全新思路。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117368