经典Wnt信号通路的失调与包括癌症在内的多种人类疾病密切相关。多种靶向Fzd和LRP5/6胞外组分的抗体正在临床研究用于癌症治疗。理解Wnt如何与Fzd和LRP5/6相互作用对于开发抗肿瘤Wnt抑制剂至关重要。

同时，包括肺、心脏、肾脏、消化道、骨骼、毛发和神经系统在内的几个关键人体器官/组织含有Wnt响应性干细胞，Wnt蛋白在这些组织的修复和再生中发挥关键作用。

大多数Wnt蛋白（以Wnt3a为代表）通过同时与Frizzled的胞外结构域和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6相互作用来激活经典Wnt/β-catenin信号传导。胞外Wnt/Fzd/LRP复合物的形成启动了寡聚化Disheveled向Fzd胞内面的招募，在那里组装Wnt信号体的胞质组分，这对于将Wnt信号转导至细胞核是必需的。

机理模式图（图源自Cell）

Wnt与Fzd-CRD之间的界面最初由非洲爪蟾Wnt8与小鼠Fzd8-CRD复合物的晶体结构揭示，并进一步由人Wnt3/小鼠Fzd8复合物结构定义。相比之下，尽管具有重要的功能意义，Wnt-LRP6的界面仍不清楚。

在这里，研究人员报道了以2:4:2化学计量比捕获的Wnt3a/Fzd8/LRP6胞外复合物的冷冻电子显微镜结构，该复合物由一个Wnt3a-Wnt3a同源二聚体组成，其中每个Wnt3a单体结合两个Fzd8受体和一个LRP6共受体。这意味着Wnt3a诱导Fzd富半胱氨酸结构域四聚化，这反过来可能促进寡聚化的Disheveled在细胞质侧招募到Fzd上。

确实，关键的Wnt3a-Wnt3a界面残基突变消除了Fzd-LRP聚集和下游信号传导，支持了Wnt3a-Wnt3a二聚化在Wnt信号体组装和信号传导中的关键作用。该结构还显示了Wnt3a N-螺旋结构域如何识别LRP6胞外结构域E3 β-螺旋桨，而Wnt3a N-C发夹则与LRP6-E3和-E4螺旋桨之间的山谷相互作用，这为靶向Wnt疗法的开发提供了基础。

上海科技大学生命科学与技术学院许文青课题组岳丹博士为论文第一作者，许文青教授为论文通讯作者，上海科技大学为论文第一完成单位。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00523-4