RAS原癌基因是一种小GTP酶，在非活性的鸟苷二磷酸结合状态与活性的鸟苷三磷酸结合状态之间循环。RAS突变在人类癌症中很常见。在三种主要亚型—KRAS、NRAS和HRAS—中，KRAS是最常发生突变的，存在于90%的胰腺癌、50%的结直肠癌和30%的肺腺癌中。

传统上，RAS与质膜的关联对于胞外信号的转导至关重要，因此对RAS信号通路的激活同样重要。这是通过一系列翻译后修饰过程实现的。值得注意的是，虽然RAS蛋白曾被认为在质膜上发出信号，但对荧光标记RAS蛋白的活细胞成像已证明RAS在不同亚细胞区室之间运输，包括高尔基体、内体和胞质。然而，对细胞控制RAS蛋白在不同细胞区室之间分布、运输和交换的调控过程的理解尚不完整。

机理模式图（图源自Cell）

该研究鉴定出一种调控机制，其中KRAS通过其高变区内C185残基的法尼基化驱动液-液相分离，在细胞质中形成凝聚体。这些凝聚体与结肠癌的晚期和不良预后相关。功能上，KRAS凝聚体与Ras转化酶1有效相互作用，促进RCE1聚集，增强KRAS加工，并促进其易位至质膜，从而放大KRAS信号并促进肿瘤生长。

生长因子刺激进一步促进KRAS凝聚体的形成，强调了其在肿瘤生物学中的作用。在治疗方面，对FDA药物进行筛选后发现，他汀类药物（特别是匹伐他汀）通过抑制法尼基化破坏KRAS LLPS，有效抑制结肠癌生长并增强G12Ci治疗的疗效。这些发现揭示了LLPS作为调控KRAS活性的机制，并为治疗干预提供了一个有前景的靶点。

该研究的通讯作者为哈尔滨工业大学生命学院胡颖教授，王星文副研究员和博士生张艺为论文共同第一作者。研究得到深圳华大基因股份有限公司侯桂雪博士，西湖大学季红斌教授，上海交通大学医学院附属胸科医院童欣媛副研究员，哈尔滨医科大学肿瘤医院李栗教授、孟宏学教授，浙江大学黄建教授支持。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00519-2