Nat Communi：北京大学斯璐/代杰团队揭示T细胞空间分布与克隆持久性是黏膜黑色素瘤免疫联合治疗疗效的关键

2026-05-29 17:27:51
来源：医药头条

黏膜黑色素瘤恶性程度高，新辅助治疗方案匮乏。

2026年5月16日，北京大学斯璐、代杰共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为A phase II peri-operative study of pembrolizumab plus lenvatinib for mucosal melanoma的研究论文。

本研究开展一项单臂二期临床试验（NCT04622566），针对可切除黏膜黑色素瘤患者，采用帕博利珠单抗联合仑伐替尼新辅助治疗，后续行手术切除并辅以帕博利珠单抗巩固治疗，同时开展生物标志物探索分析。

主要研究终点为病理完全缓解（pCR）率，次要终点包含无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）、临床缓解率、手术结局及安全性。共计21例患者完成手术，pCR率为9.5%，主要病理缓解（MPR）率19.0%，总体病理缓解率38.1%。

患者中位RFS为14.8个月，1年无复发生存率61.9%；中位OS尚未达到。试验未出现4至5级治疗相关毒性反应，也未新增围手术期并发症。空间图谱分析显示，治疗应答者肿瘤初始微环境免疫炎症水平更高，活化CD4⁺/CD8⁺T细胞特征与良好预后相关。

治疗可促使无应答者肿瘤血管正常化，提升T细胞浸润水平，一定程度缩小免疫水平差距。应答者体内持久存在T细胞受体（TCR）克隆型，且活化CD4⁺与CD8⁺T细胞空间分布更为紧密。

研究未达到预设主要终点，但证实活化CD4⁺/CD8⁺T细胞表型、TCR克隆持续性是影响预后的关键特征，可为黏膜黑色素瘤围手术期免疫治疗方案优化提供依据。

黏膜黑色素瘤（MM）起源于黏膜组织黑素细胞，临床少见且治疗难度大。因其发病隐匿、侵袭性强，近半数患者确诊时已发生转移。紫外线照射是皮肤黑色素瘤（CM）发病的主要诱因，但MM的分子驱动机制与空间免疫基因组特征尚不明确。免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世大幅革新皮肤黑色素瘤治疗方案，黏膜黑色素瘤疗效依旧欠佳。

针对化疗耐药MM患者的临床试验NCT02821000显示，帕博利珠单抗客观缓解率（ORR）仅为13.3%。汇总多项KEYNOTE研究共84例晚期MM患者数据，客观缓解率为19%，中位无进展生存期（mPFS）2.3个月，中位总生存期（mOS）11.3个月。现有治疗手段疗效有限，亟需研发更有效的治疗方案。

手术是可切除黑色素瘤的首选治疗方式，但术后复发率偏高。新辅助免疫治疗可延长皮肤黑色素瘤患者生存期，肿瘤负荷偏低人群获益尤为显著。二期S1801试验证实，新辅助免疫治疗相较辅助免疫治疗可显著延长无事件生存期（EFS）；三期NADINA试验也印证该结论，无事件生存期风险比为0.32。

新辅助治疗既能降低复发风险、优化手术效果，还可早期评估药物疗效。MM病灶常出现在鼻腔等关键解剖部位，保留器官完整性意义重大，目前该疾病的新辅助免疫治疗研究仍较为匮乏。

单纯PD-1抑制剂对MM疗效有限，联合用药方案成为研究热点。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）介导的血管信号通路，参与肿瘤免疫逃逸与病情进展。阻断VEGF(R)可实现血管正常化，促进T细胞浸润，增强抗肿瘤免疫。

贝伐珠单抗、阿帕替尼、仑伐替尼等药物均对MM具备抗肿瘤活性。VEGF(R)抑制剂联合ICIs的治疗方案已展现良好潜力：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗转移性MM，客观缓解率达45%；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、特瑞普利单抗联合阿昔替尼的客观缓解率分别为42.9%、48.3%，上述结果推动该联合方案在新辅助领域深入探究。

新辅助治疗期间肿瘤内部T细胞受体库动态变化（图源自Nature Communications）

本研究开展一项单臂、开放标签二期临床试验，评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼围手术期治疗可切除MM的效果。研究同步评估临床疗效与用药安全性，通过全外显子测序、空间转录组分析、多重免疫组化及TCR测序，探究疗效相关免疫作用机制。

研究证实活化CD4⁺/CD8⁺T细胞特征与预后密切相关，肿瘤免疫微环境可指导个体化疗程制定，为黏膜黑色素瘤围手术期个体化治疗提供参考依据。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73190-1