时光匆匆，转眼间5月份即将结束，在即将过去的这个月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得一读呢？小编对相关研究成果进行了筛选整理，分享给大家！

【1】破解 HIV 潜伏感染数十年谜题！Nature 新研究揭示病毒如何攻破静息 T 细胞的核堡垒

doi：10.1038/s41586-026-10453-3

艾滋病至今仍是全球重大公共卫生挑战，联合国艾滋病规划署数据显示，2024 年全球约有 3900 万 HIV 感染者，年新增感染约 130 万例。抗逆转录病毒治疗能有效抑制病毒复制，让感染者的预期寿命接近健康人群，却始终无法彻底清除体内的病毒，根治艾滋病的最大障碍，就是被称为 “潜伏库” 的病毒藏身之所——静息 CD4⁺ T 细胞中处于休眠状态的HIV-1。这些携带整合前病毒的静息 T 细胞在感染者体内广泛存在，可在实验室环境中，游离的 HIV 病毒颗粒却几乎无法感染静息 T 细胞，这一矛盾现象困扰了病毒学家和免疫学家数十年：为什么静息 T 细胞在体内容易被 HIV 攻陷，在体外却对病毒 “油盐不进”？

近日，一篇发表在国际顶级期刊Nature上的研究论文，终于解开了这个困扰学界多年的谜题，而问题的核心答案，就藏在 HIV 最主要的传播方式之中。这项由伦敦大学学院（现通讯作者单位为伦敦玛丽女王大学 Blizard 研究所）Clare Jolly 教授团队领衔完成的研究，彻底推翻了 “静息 T 细胞必须先经过全面激活才能被 HIV 感染” 的传统认知，揭示了 HIV 利用细胞间接触主动改写宿主细胞防御规则的狡猾机制。

病毒突触形成通过增强核输入驱动静息T细胞对HIV-1的易感性

在此之前，学界早已明确 HIV 在体内主要通过两种途径感染细胞：一种是游离病毒颗粒的细胞感染，也是实验室最常用的感染方式；另一种是细胞间直接接触传播（CCS），也就是被感染的供体 T 细胞和未感染的靶细胞形成名为 “病毒学突触（VS）” 的紧密接触结构，实现病毒的高效传递。过去学界普遍认为，细胞间传播的感染效率更高，只是因为突触结构能向靶细胞定向释放大量病毒，带来了更高的感染复数（MOI）；而静息 T 细胞无法被游离病毒感染，是因为这类细胞处于非分裂的静息状态，缺乏病毒复制所需的关键条件，必须通过有丝分裂原激活，进入细胞周期后才能被 HIV 侵染。甚至有观点认为，体内静息 T 细胞里的潜伏病毒，都来自那些曾经被激活、完成感染后又恢复静息状态的 T 细胞，静息 T 细胞本身无法被直接感染。

【2】Nature：贪吃也有“刹车片”！口服GLP-1药物让大脑主动拒绝美食诱惑

doi：10.1038/s41586-026-10444-4

如今，肥胖已成为全球性的公共卫生难题，有研究数据显示，我国超过一半的成年人超重或肥胖，而与肥胖相关的糖尿病、高血压、心血管疾病等发病率持续攀升。在众多减肥药物中，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）因效果显著而备受关注。传统的GLP-1药物如司美格鲁肽，虽然有效，但需要注射给药，生产成本也较高。近年来，口服的小分子GLP-1RA（如已获美国FDA批准的奥格列龙）逐渐走入视野，它们不仅服用方便，制造成本也更低。但一个关键问题始终悬而未决：这些小分子药物在大脑里到底是如何发挥作用的？

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A brain reward circuit inhibited by next-generation weight-loss drugs in mice”的研究报告中，来自弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过基因编辑技术将小鼠的GLP-1受体“人源化”，使其更接近人类的受体结构，然后分别给予奥格列龙或另一种小分子药物丹格列龙。结果发现，这些药物不仅激活了已知的下丘脑和后脑等控制能量代谢稳态的神经通路，还意外地激活了一个更深的大脑区域—中央杏仁核，这个区域与欲望和奖赏处理密切相关，此前科学家并未预料到GLP-1药物能直接触及这里。

进一步的实验揭示了其中的奥秘：当中央杏仁核中的Glp1r表达神经元被小分子GLP-1RA激活后，它们会抑制伏隔核中多巴胺的释放。多巴胺是大脑产生愉悦感和奖赏信号的关键化学物质。在小鼠进食高脂或高糖的“美味”食物时，这种抑制机制被启动，结果就是小鼠虽然仍然会因为饥饿而进食，但为了“过嘴瘾”的享乐性进食却明显减少。研究证实，选择性刺激这些中央杏仁核神经元可以抑制享乐性进食；而如果特意删除这群神经元上的GLP-1受体，小分子药物对于奖赏驱动的进食抑制作用就会大打折扣。

【3】Nature重磅：CRISPR 新系统 Cas12a2 问世，精准“处决”病变细胞，零误伤健康细胞

doi：10.1038/s41586-026-10466-y

在癌症治疗中，一个长期存在的终极难题，是如何精准杀死病变细胞，同时完全不伤及健康组织。这不仅是临床医生面临的核心挑战，更是整个生命科学领域追逐的 “圣杯” 之一。传统的化疗与放疗往往 “敌友不分”，在杀伤癌细胞的同时也会对快速分裂的健康细胞造成重创。即便是如今备受推崇的靶向药、免疫疗法，也面临着靶点受限、耐药性频发、无法覆盖所有突变类型的困境。而被寄予厚望的 CRISPR 基因编辑技术，此前也始终难以突破真核细胞中的 “杀伤瓶颈”——经典的 Cas9、Cas12a 核酸酶仅能定点切割 DNA，其造成的双链断裂会被细胞通过非同源末端连接（NHEJ）或同源定向修复（HDR）高效修复，很难触发细胞死亡；靶向 RNA 的 Cas13 系统，在真核细胞中也无法实现稳定、高效的细胞清除，始终难以落地到病变细胞的定向清除场景中。

RNA触发的Cas12a2可清除表达目标RNA序列的酵母细胞和哺乳动物细胞

近日，一篇发表在国际顶级期刊Nature上题为 “RNA-triggered cell killing with CRISPR–Cas12a2” 的研究，彻底打破了这一僵局。来自犹他大学、犹他州立大学、德国亥姆霍兹 RNA 感染研究所等机构的科学家团队，开发出了一套基于 CRISPR-Cas12a2 的可编程精准细胞清除系统，它就像一套自带 “音频识别” 的细胞杀毒软件——只监听细胞内的 RNA “信号”，只有识别到专属 “危险暗号” 时才会启动杀伤程序，对不携带靶标序列的健康细胞则完全 “视而不见”，真正实现了对病变细胞的精准、定向清除。事实上，Cas12a2 在 2023 年就被科学家发现，它在细菌中能被靶标 RNA 激活，通过非特异性切割 DNA 引发细菌的休眠与死亡，但其在真核细胞中的作用与应用潜力，始终是未被探索的空白领域，而这项研究，正是首次在真核细胞中解锁了 Cas12a2 的可编程精准细胞清除能力。

这套系统的核心，是一种近年新发现的 V 型 CRISPR 核酸酶 Cas12a2。和人们熟知的、以 “基因剪刀” 著称的 Cas9 截然不同，Cas12a2 的核心能力并非精准编辑基因，而是 RNA 触发的 “全基因组 DNA 粉碎”。

【4】Nature：病毒也有“釜底抽薪”绝招——不让细菌造出CRISPR剪刀

doi：10.1038/s41586-026-10440-8

CRISPR-Cas系统是细菌对抗病毒（噬菌体）的免疫利器，它像一把分子剪刀，能够识别并切割入侵病毒的DNA。正因如此，CRISPR已经成为基因编辑领域不可或缺的工具。然而，病毒并非坐以待毙。它们编码一类叫作“抗CRISPR”（Acr）的蛋白质，能够抑制CRISPR-Cas系统的活性，通常的方式是直接阻断剪刀与DNA的结合或者阻止其切割。但最新研究发现了一种颠覆性的全新机制：一种病毒蛋白干脆不让细菌把剪刀造出来。

这篇发表在国际杂志Nature上题为“Translation-dependent degradation of cas12 mRNA triggered by an anti-CRISPR”的研究报告中，来自加州大学旧金山分校等机构的研究人员发现，一种名为AcrVA2的抗CRISPR蛋白并不攻击已经组装完成的Cas12（Cas12是CRISPR系统中的一种效应蛋白），而是瞄准了细菌内部的“蛋白质生产线”——核糖体。当核糖体刚刚开始根据cas12基因的mRNA蓝图合成Cas12蛋白时，AcrVA2就出手了。它会结合到正在生长的Cas12蛋白的N端附近，触发核糖体的质量控制机制，导致正在诞生的Cas12蛋白以及其对应的mRNA模板一同被降解。

这个机制的精妙之处在于它的选择性。研究人员逐一排查了从DNA到mRNA再到蛋白质的每一个环节。AcrVA2既不会阻止cas12基因的转录（那样会直接阻断mRNA的产生），也无法在试管中直接降解mRNA。于是他们将目光投向了核糖体。结果发现，AcrVA2有两个关键结构域：其一端的结构域能够稳定结合在核糖体上，仿佛一只手搭在生产线上；另一端的结构域则像一个精准的识别探头，只有当核糖体翻译出Cas12蛋白最开头那几个特征性的氨基酸残基时，AcrVA2才会紧紧抓住这个新生蛋白。一旦抓住，它就强行让核糖体“卡壳”，并诱导细菌自身的质量控制系统将这条生产线彻底报废—新生蛋白被降解，mRNA蓝图也被一并销毁。

【5】Nature：肠菌毒素“撬锁”入侵？科学家找到结肠癌发生的关键“门把手”

doi：10.1038/s41586-026-10375-0

结直肠癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，每年新增病例超过190万，其中约半数最终因该病去世。流行病学与实验研究早已提示，某些定植于人类结肠的细菌能推动肿瘤形成。脆弱拟杆菌便是其中之一，这种常见肠道菌可在约20%的健康人群肠道中检出，但其产毒株—肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）—却暗藏杀机。早在2009年，研究人员就发现该菌分泌的脆弱拟杆菌毒素（BFT）能损伤结肠上皮屏障，诱发慢性炎症，进而驱动肿瘤发生。然而，BFT究竟如何“扣开”结肠细胞的大门，长期悬而未决。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A pro-carcinogenic bacterial toxin binds claudin-4 to cleave E-cadherin”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究揭开了这个谜底：毒素首先要抓住细胞表面的一个名为claudin-4的“门把手”，才能展开后续破坏。这一发现不仅填补了十余年来的认知空白，还催生了一种巧妙的“分子诱饵”，在动物实验中成功拦截了毒素的攻击。

科学家找到结肠癌发生的关键“门把手”

让我们先从毒素的作案手法说起。BFT本质上是一种金属蛋白酶，它的破坏目标是E-钙黏蛋白—一种维系结肠上皮屏障完整性的关键分子。一旦E-钙黏蛋白被切断，细胞间的连接就会松动，屏障出现漏洞，炎症随之而来，细胞也开始异常增殖。反常的是，BFT并不直接攻击E-钙黏蛋白。这意味着中间必然存在一个“接头”分子，负责将毒素带到正确的位置。这个接头是什么？研究人员通过全基因组CRISPR筛选给出了答案。文章中，研究人员在结肠上皮细胞中逐一敲除基因，观察哪个基因缺失后毒素会失效，结果令人惊讶：claudin-4高票当选。当claudin-4被敲除，BFT便无法结合细胞，E-钙黏蛋白完好无损。

【6】Nature：肠道菌群也有“帮派之争”——谁在助纣为虐，谁在默默守护？

doi：10.1038/s41586-026-10476-w

人体肠道内栖息着数以万亿计的微生物，它们共同构成了一个复杂的微生态系统，深刻影响着消化、免疫甚至情绪。全球范围内，炎症性肠病患者已超过680万，结直肠癌每年新发病例约190万，2型糖尿病患者更是高达5.37亿。这些疾病的发生发展均被证实与肠道菌群的组成变化有关。然而，一个长期困扰学界的问题是：当我们把某种细菌命名为“好菌”或“坏菌”时，是否过于简单化了？

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genome-wide sweeps create ecological units in the human gut microbiome”的研究报告中，来自维也纳大学等机构的科学家们通过研究发现，许多已知的肠道细菌物种内部实际上存在着多个进化上截然不同的“帮派”。这些帮派通过各自的适应性突变，在肠道中占据了不同的生态位，有的与衰老、炎症性肠病、结直肠癌或2型糖尿病密切相关，而有的则可能与疾病毫无关联甚至起保护作用。

文章中，研究人员利用“反向生态学”分析策略，分析了数千株来自人体肠道的细菌分离株，以及来自不同国家、不同年龄和健康状态人群的大规模宏基因组数据。他们寻找的是一种特殊的进化痕迹—全基因组选择性清除。简单来说，当某个细菌个体获得了一个特别有利的突变，它的后代就会迅速“占领”整个地盘，排挤掉其他亲缘关系较近的竞争者。这个过程一方面导致基因多样性的短期下降，另一方面则催生出一群在亲缘关系和功能上都高度一致的新种群。这些种群在数据集中会呈现出“长枝上密集成簇”的树状结构，就像家族树上突然冒出了一大群特征相似的远房亲戚。

【7】睡多睡少都在加速全身衰老！Nature 重磅：6.4-7.8 小时才是器官的“黄金睡眠时长”

doi：10.1038/s41586-026-10524-5

睡眠占据人类近三分之一的生命，当代社会，熬夜加班、刷手机到凌晨成为年轻人的常态，“周末补觉 12 小时” 成了很多人对抗睡眠不足的 “救命稻草”，而另一部分人则长期处于嗜睡状态，总觉得 “睡不够才是养生”。来自全球疾病负担研究的数据显示，超过三分之一的成年人存在睡眠不足问题，而长期睡眠过长的人群比例虽相对较低，但在老年群体中尤为常见。大量研究早已证实，睡眠异常与心血管疾病、糖尿病、抑郁症等慢性病的发生密切相关，但睡眠时长究竟如何影响身体各个器官的老化速度？不同器官的 “最优睡眠时长” 是否相同？男女之间是否存在差异？这些问题长期缺乏系统性的量化答案。

日前，一篇发表在国际顶级期刊Nature上题为 “Sleep chart of biological ageing clocks in middle and late life” 的研究报告中，来自哥伦比亚大学欧文医学中心领衔的 MULTI 联盟科学家团队，利用前沿的 “生物学衰老时钟” 技术，首次系统绘制了睡眠时长与人体 23 个多器官、多组学生物学年龄指标的关联图谱。

睡眠图谱描绘了睡眠时长与生物学衰老时钟之间的U型模式

这项研究基于英国生物银行近 50 万名 37 至 84 岁参与者的大规模数据，通过机器学习算法构建了三类衰老时钟：7 个基于磁共振成像的器官时钟（MRIBAG）、11 个基于血浆蛋白质组的器官时钟（ProtBAG）和 5 个基于血浆代谢组的器官时钟（MetBAG），全面覆盖大脑、心脏、肺、肝脏、免疫系统、脂肪、胰腺等 9 大器官系统。换句话说，研究人员不再只看 “整体衰老”，而是能精准测量每一个器官的 “生物学年龄”，并与实际年龄对比，清晰判断哪些器官在加速老化。

【8】Nature：自闭症研究新突破，一段“不编码”的基因专门管着社交与刻板行为！

doi：10.1038/s41586-026-10515-6

自闭症谱系障碍在全球范围内的发病率持续上升，美国CDC最新数据显示，每36名8岁儿童中就有1人确诊。加拿大则有约2%的儿童和青少年患有自闭症。尽管临床表现千差万别，但社交互动障碍和重复刻板行为是贯穿谱系的核心特征。然而，目前进入临床试验的新药中，几乎没有一款是针对这两大核心症状本身设计的，原因之一在于，科学家对这两类行为背后的特异性生物学通路还知之甚少。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“An X-linked long non-coding RNA， PTCHD1-AS， and the core features of autism”的研究报告中，来自加拿大多伦多病童医院等机构的科学家们通过研究为这个难题提供了一个全新的“入口点”。文章中，研究人员锁定了一个长期被忽视的基因—PTCHD1-AS，其位于X染色体上，属于长链非编码RNA，不编码任何蛋白质。过去大多数自闭症相关基因研究都集中在编码蛋白质的基因上，目前已用于临床遗传检测的约100个自闭症相关基因或拷贝数变异几乎全是蛋白编码基因，而且它们往往同时影响认知、发育等多重功能；相比之下，PTCHD1-AS显得格外“专一”。

这项研究中，研究人员分析了9349例自闭症患者和8332例对照者的全基因组测序数据，发现27名男性自闭症患者存在X染色体微缺失，这些缺失恰好涉及PTCHD1-AS基因。统计学分析显示，该基因的破坏使男性患自闭症的风险显著升高（比值比2.56）。由于女性拥有两条X染色体，另一条通常能起到代偿作用，因此这一效应主要见于男性。为了搞清这个非编码基因究竟做了什么，研究人员构建了两种不同的基因敲除小鼠模型，专门破坏该基因在进化上保守的关键外显子。结果很有意思：雄性缺失小鼠表现出典型的自闭症样特征—重复行为增多、社交行为受损、叫声交流异常。但它们的认知能力、复杂学习能力和运动活力完全正常，也没有出现注意缺陷多动障碍样的行为。换句话说，这些小鼠“刚好”复制了自闭症的核心社交与刻板行为，却没有附带其他神经发育障碍常见的认知或运动问题。

【9】Nature：三阴性乳腺癌的“化疗预测器”——13个基因如何帮医生提前看透疗效？

doi：10.1038/s41586-026-10469-9

三阴性乳腺癌是乳腺癌家族中出了名的“硬骨头”，其不表达雌激素受体、孕激素受体，也不表达HER2蛋白，因此常见的靶向治疗和内分泌治疗对它几乎束手无策。化疗成为主要全身治疗手段，但现实并不乐观：只有约一半的患者对化疗反应良好，获得理想的临床结局。另一半患者不仅承受了化疗的毒副作用，还错失了早期尝试其他治疗策略的宝贵时间窗口。全球每年新增乳腺癌病例超过230万，其中三阴性亚型约占10%–15%，这部分患者的治疗需求远未被满足。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Ecotypes of triple-negative breast cancer in response to chemotherapy”的研究报告中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们进行了一项大尺度单细胞研究，为破解这一困境提供了全新的视角。文章中，研究者收集了101例未经治疗的三阴性乳腺癌患者在化疗前的组织样本，对其中超过42万个细胞进行了单细胞转录组分析，并对44例患者的肿瘤进行了空间转录组测序。通过与正常乳腺组织细胞图谱对比，他们系统描绘了三阴性乳腺癌的癌细胞和肿瘤微环境“全景图”。

三阴性乳腺癌的研究设计及主要细胞类型

根据癌细胞的基因表达特征，研究人员将三阴性乳腺癌分为四种患者层面的亚型，并识别出13个反映肿瘤内部异质性的“元程序”——一套协调表达的癌细胞内基因模块。与此同时，肿瘤微环境中包含了49种免疫细胞和基质细胞状态，其中许多状态相对于正常乳腺组织发生了重编程。更有趣的是，这些癌细胞特征与微环境细胞类型并非各自为政，而是形成了8种稳定的“细胞社区”（ecotypes），这些社区的组成和空间组织方式与化疗反应密切相关。

【10】Nature：大脑“电路改造”，给神经回路搭一座“鱼牌”专属桥！

doi：10.1038/s41586-026-10501-y

神经科学长期面临一个棘手难题：大脑中特定神经回路一旦“断连”或功能异常，往往与抑郁症、焦虑症、自闭症谱系障碍等多种神经精神疾病密切相关。全球数以亿计的人群受此类问题困扰，仅抑郁症一项，WHO就估计超过2.8亿人正在经历其影响。然而，无论是药物还是电刺激等现有治疗手段大多像在嘈杂广场上喊话，影响范围过宽，难以精准修复某一小撮神经元之间的对话。

近日，发表在国际杂志Nature上题为“Long-term editing of brain circuits using an engineered electrical synapse”的研究报告中，来自美国杜克大学医学院等机构的科学家们通过研究提出了一项颇具工程美感的解决方案。他们从一种名为“美洲白鲈”的鱼体内，找到了两种connexin蛋白（connexin 34.7和connexin 35），这些蛋白天然就能搭建神经元之间的“电气连接”，也就是电突触。研究人员通过蛋白质改造、新设计的体外筛选系统以及计算模型，成功发现并重构了这些蛋白中的一个关键结构模块，使得改造后的两种connexin通道蛋白只会彼此识别、对接，形成全新的电突触，而不会与哺乳动物大脑中常见的其他connexin蛋白发生“乱接”。

这种精准配对的技术被命名为LinCx（长期整合回路connexins），其可以看作一条生物学意义上的“定制导线”：研究人员将其分别引入两类不同的神经元中，两条神经元便会通过这对人工蛋白建立起专属的电气通路。与以往许多神经调控技术不同，LinCx 并不依赖外部电刺激或光遗传设备，也不需要持续给药，一旦安装完成，这条“旁路”就能稳定工作。（生物谷Bioon.com）

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