金黄色葡萄球菌（S. aureus）诱发的骨髓炎临床治疗难度较大，杀菌功能受损的巨噬细胞可作为胞内细菌存活载体，造成感染迁延反复。

2026年5月22日，南方医科大学王博炜、余斌、赵鹏共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Manganese enhances macrophage bactericidal activity in mice with Staphylococcus aureus osteomyelitis via Sirt3-mitophagy axis”的研究论文。本研究证实，外源性锰离子（Mn²⁺）能够提升S.aureus感染巨噬细胞的杀菌能力。Mn²⁺可抑制线粒体蛋白Sirt3表达，阻断PTEN诱导激酶1/Parkin通路介导的线粒体自噬，进而促进线粒体活性氧生成，清除胞内致病菌。

药物激活或基因过表达Sirt3均可逆转上述作用，证实该通路是Mn²⁺发挥作用的关键分子靶点。基于此，本研究构建仿生纳米递送系统靶向输送Mn²⁺。骨髓炎小鼠模型实验显示，该纳米制剂可精准抑制感染骨髓腔巨噬细胞内Sirt3，显著降低细菌载量，有效减轻骨组织损伤。本研究阐明Mn²⁺增强巨噬细胞杀菌功能的免疫调控机制，同时为S.aureus诱导性骨髓炎研发出高效锰基金属免疫治疗方案。

感染性骨髓炎是骨折与骨科术后高发严重并发症，金黄色葡萄球菌（S.aureus）为首要致病菌。金黄色葡萄球菌诱导性骨髓炎（SIOM）发病期间，感染骨组织常出现持续性慢性炎症、顽固感染，并伴随骨组织进行性破坏。即便采用大剂量抗生素联合手术清创治疗，临床疗效依旧欠佳，根源在于复杂的病原体-宿主相互作用。S.aureus可通过形成生物膜、劫持宿主细胞信号、侵入宿主细胞等多种途径实现免疫逃逸，得以长期存活。巨噬细胞是机体固有免疫第一道防线，却反而成为S.aureus主要藏匿场所，细胞杀菌能力显著减弱。多重因素导致病菌难以彻底清除，临床治疗失败率达37.9%，感染复发率为25.9%，亟需研发新型有效治疗手段。

线粒体活性氧（mtROS）可直接提升巨噬细胞杀菌能力。病原体入侵后，线粒体向包裹细菌的吞噬体聚集，生成mtROS杀灭病菌。抑制线粒体自噬可促使mtROS含量升高。胞内致病菌均可诱导线粒体自噬，削弱巨噬细胞免疫防御，S.aureus也具备该作用。本团队既往研究证实，S.aureus可激活PD-1/PD-L1信号通路，上调巨噬细胞线粒体自噬水平、降低mtROS生成；同时病菌激活EGFR-MEK1/2信号级联反应，同样减少mtROS分泌，抑制巨噬细胞杀菌功能，该现象与线粒体自噬激活相关。靶向线粒体自噬-mtROS通路调控免疫功能，有望提升巨噬细胞杀菌能力，用于SIOM治疗。

多种金属离子参与免疫调控，金属免疫疗法成为新兴疾病治疗方式。锰离子（Mn²⁺）具备强效免疫激活作用，可增强环鸟苷酸腺苷酸合成酶对胞质双链DNA的敏感度，激活干扰素基因刺激蛋白，启动固有抗病毒免疫；锰基制剂也常用于改善肿瘤免疫抑制微环境。细菌感染领域中，锰元素相关研究多集中于营养免疫层面，机体通过限制锰离子摄取抑制病菌增殖、提升病原体氧化应激敏感性。但Mn²⁺作为免疫调节剂增强机体抗感染免疫的作用尚未被充分研究。肿瘤与细菌感染的免疫微环境存在共性，Mn²⁺具备用于SIOM金属免疫治疗的潜力。已有研究表明锰元素可调控神经细胞线粒体自噬，推测Mn²⁺同样能够调节感染巨噬细胞的线粒体自噬行为。前期实验发现，外源性Mn²⁺可抑制S.aureus感染巨噬细胞的线粒体自噬，提高mtROS水平，加快病菌清除。

评估MZM在SIOM模型中中长期治疗效果的实验方案（图源自Nature Communications ）

线粒体沉默信息调节因子3（Sirt3）属于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性去乙酰化酶，实验中该蛋白表达明显下调。Sirt3可调控线粒体氧化应激并诱导线粒体自噬，据此推测Mn²⁺通过作用于Sirt3抑制线粒体自噬，提升mtROS产量，恢复巨噬细胞杀菌能力。本研究证实，外源性Mn²⁺可下调Sirt3表达，抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，增加mtROS积累，有效增强巨噬细胞对S.aureus的杀伤作用。基于该机制，本研究构建巨噬细胞膜包覆、负载一氧化锰的沸石咪唑酯骨架8纳米递送体系（MZM），可靶向炎症部位，高效向胞内递送Mn²⁺。该纳米制剂能够显著强化巨噬细胞杀菌效能，在SIOM小鼠模型中展现良好治疗效果。综上，本研究阐明外源性Mn²⁺调控金黄色葡萄球菌感染巨噬细胞免疫功能的全新机制，研发出高效锰基金属免疫治疗方案，为细菌感染性疾病治疗提供新思路，具备深入研究与应用价值。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73529-8