免疫检查点阻断治疗（ICB）所诱发的免疫相关不良事件（irAEs）限制了这一革命性抗肿瘤治疗策略的临床应用。
2026年5月15日，四川大学石虎兵，敬静和Xuelei Ma共同通讯在Cancer Research 在线发表题为“Distinct Inflammatory Cytotoxic T Lymphocyte Populations Mediate PD-1 Blockade Induced Immune-Related Adverse Events in Multiple Organs”的研究论文。该研究通过单细胞水平对主要受irAE影响器官的免疫生态系统进行分析，以探究驱动irAEs发生的机制。结果鉴定出三类细胞毒性T淋巴细胞群体：一类介导抗肿瘤免疫（CTL1），两类分别在肠道（CTLirAE-I）以及其他多器官（CTLirAE-II）中驱动irAE发生。其中，CTLirAE-II群体在PD-1阻断后特异性激活了IL-受体/JAK1信号通路。靶向JAK1可显著缓解心脏和肺部的irAEs，同时不影响抗肿瘤疗效。

TCR序列与转录组追踪显示，CTLirAE-II与CTL1来源于淋巴结祖细胞，而CTLirAE-I则来源于组织驻留记忆T细胞。此外，通过检测外周血中的CTLirAE-II群体，可实现对irAEs的动态监测。综上，本研究揭示了免疫治疗后多器官irAEs的细胞变化图谱，并提出了缓解不良反应及辅助诊断的新策略。

免疫检查点阻断（ICB）治疗通过靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4等分子，已成为治疗多种恶性肿瘤的革命性手段。然而，尽管其具有变革性潜力，其临床应用仍受到多重关键问题的显著限制，包括在多种癌症类型中响应率较低、治疗早期出现假性进展、耐药性发展，以及免疫相关不良事件（irAEs）。

通过解除免疫抑制，ICB可能引发机体免疫系统对正常组织的系统性攻击。在临床上，irAEs可累及多个器官系统且发生率不同，包括皮肤（35–50%）、胃肠道（27–54%）、内分泌腺（约10%）、心脏（0.3–1.7%）、肺（1–10%）、肝脏（1–5%）以及肾脏（1–2%）等。其严重程度从轻度症状（如皮疹、乏力）到重度甚至致命性损伤（如结肠炎、肺炎或心包炎/心肌炎）不等，对患者和临床医生构成严峻挑战。

图1.示意图展示了irAEs在多个器官中的发生机制，以及相应的治疗与诊断策略（摘自Cancer Research ）

目前对irAEs的监测与管理主要依赖“被动应对”策略，即在症状出现后才开始干预。一方面，由于现有检测指标（如心肌炎的肌钙蛋白、结肠炎的内镜检查、肺炎的胸部CT等）通常只能在irAEs已经发生后才能被检测到，因此早期诊断较为困难。另一方面，标准治疗方案通常包括永久停用免疫治疗、系统性糖皮质激素治疗或白细胞介素（IL）抑制剂使用。尽管这些措施能够有效控制irAEs，但其为非特异性免疫抑制，尤其会抑制对抗肿瘤至关重要的T细胞功能，从而削弱免疫治疗的疗效，形成“控制毒性却削弱疗效”的矛盾局面。

因此，在irAEs的监测与管理中仍存在两大核心挑战：其一，识别能够在症状出现前预测irAEs的可靠生物标志物；其二，区分介导抗肿瘤免疫的免疫细胞与引发组织毒性的免疫细胞。这种区分对于发展既能选择性调控irAEs又不影响抗肿瘤效果的治疗策略至关重要。

为解决上述问题，本研究在可模拟临床ICB毒性的动物模型中，从单细胞水平系统性解析irAEs的免疫学机制。通过比较肿瘤组织与发生irAEs的主要器官中的免疫生态系统，作者旨在：（1）鉴定参与irAEs发生与进展的特异性免疫细胞群作为潜在早期诊断标志物；（2）阐明其功能的分子机制；（3）开发在不影响抗肿瘤疗效的前提下缓解副作用的干预策略。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2892