AKT1传统上被视为一种控制细胞存活与增殖的丝氨酸/苏氨酸激酶，但其非激酶依赖性的功能仍知之甚少。

2026年5月26日，浙江大学胡伯里，周继勇和吴海冲共同通讯在Autophagy 在线发表题为“Thr308-dephosphorylated AKT1 licenses SQSTM1-LC3C-mediated antiviral autophagy”的研究论文。该研究发现，膜相关HSP90AA1对双链RNA病毒衣壳的识别可破坏HSP90与AKT1之间的相互作用，诱导AKT1在Thr308位点发生去磷酸化。这种非磷酸化的AKT1作为支架蛋白，招募PDPK1和SQSTM1，使PDPK1能够依赖性地磷酸化SQSTM1的Ser349位点，并将病毒衣壳选择性装载至LC3C阳性的吞噬泡中进行降解。

一种与SQSTM1结合能力缺陷的传染性法氏囊病病毒（IBDV）衣壳突变体可逃逸该通路。在体内实验中，表达不可磷酸化的AKT1以SQSTM1依赖性方式抑制轮状病毒的复制。这些发现揭示了一条由HSP90启动、不依赖于AKT1激酶活性的信号轴，该信号轴许可抗病毒巨自噬/自噬过程。

自噬通过降解病毒组分并限制病毒复制，在抗病毒防御中发挥关键作用，从而构成宿主先天免疫应答的重要组成部分。尽管多种DNA和RNA病毒通过劫持自噬来增强其复制或逃避免疫监测，但激活真正抗病毒形式自噬的宿主信号仍不明确。阐明这些信号对于理解细胞如何区分稳态性自噬与病原体导向性自噬，以及理解该通路如何参与宿主防御至关重要。

AKT1（AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1）是生长因子与应激信号传导中的中枢节点，调控代谢、存活与增殖。通过磷酸化MTORC1上游的TSC2（TSC复合体亚基2）及其他底物，活性AKT1可强效抑制自噬。多种病毒利用这一调控回路：部分病毒抑制AKT1以诱导停滞的、利于复制的自噬状态，而另一些病毒则利用AKT1激酶活性调控细胞凋亡、RNA合成及细胞骨架重塑。尽管研究高度集中于AKT1的激酶依赖性功能，但其非磷酸化、激酶失活形式如何参与抗病毒防御几乎完全未知。

图1.提出的模型说明sqstm1介导的选择性自噬限制野生型轮状病毒，但不限制突变型轮状病毒（摘自Autophagy ）

本研究首次发现去磷酸化AKT1是选择性抗病毒自噬的未被识别的触发因子。在感染双链RNA（dsRNA）病毒后，AKT1在Thr308位点的去磷酸化促进了包含PDPK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1）与自噬受体SQSTM1/p62的信号模块组装。随后，PDPK1在Ser349位点磷酸化SQSTM1，使SQSTM1能够将病毒衣壳蛋白桥接至MAP1LC3C/LC3C（微管相关蛋白1轻链3γ）阳性自噬体进行降解。携带破坏SQSTM1结合能力的衣壳突变的重组传染性法氏囊病病毒（IBDV）可逃逸该通路，凸显了其特异性。在小鼠中，肝脏表达非磷酸化型AKT1突变体（而非野生型AKT1）可显著抑制轮状病毒（RV）复制，且该保护作用在SQSTM1基因敲除动物中完全丧失。

总体而言，作者的研究揭示了一条不依赖激酶活性的AKT1-PDPK1-SQSTM1信号轴，该通路许可LC3C介导的自噬性清除dsRNA病毒。这些发现揭示了非磷酸化AKT1的抗病毒功能，拓展了经典生长因子激酶的功能谱系，并提示非磷酸化AKT1代表了一种此前未被识别的抗病毒信号状态。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2677195