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Adv Sci：揪出癌症转移“导航仪”，哈尔滨医科大学王贵玉等团队发现细胞朊蛋白PrPC竟是关键致癌开关，还可用于高灵敏液体活检
- 2026-06-01 09:27:46
- 来源：医药头条
结直肠癌（CRC）是全球重大健康难题，亟需优化诊断手段与分子靶点。适配体为单链寡核苷酸，亲和力高、免疫原性低，相较传统抗体更适合筛选新型生物标志物。
2026年5月19日，哈尔滨医科大学王贵玉、胡汉卿、浙江肿瘤医院邴涛、王猛共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Aptamer-Targeted PrPC Drives Colorectal Cancer Metastasis via a LYN-STAT3 Complex and Enables Liquid Biopsy Detection的研究论文。
本研究采用Cell-SELEX技术筛选得到高亲和力适配体探针WHY-3E，并鉴定出细胞朊蛋白（PrPC）为核心分子靶点。检测发现PrPC在CRC组织中表达显著上调，且与不良临床预后高度相关。
功能层面，PrPC通过调控MSN，促进肿瘤细胞迁移、侵袭等恶性生物学行为。机制上，PrPC经内吞作用从细胞膜转运至胞质，与STAT3-NTD结构域、LYN-SH结构域相互结合，促使三者形成复合物，提升LYN介导的STAT3磷酸化水平，进而增强MSN转录活性。去泛素化酶USP18可清除PrPC的Lys48泛素链，维持PrPC蛋白稳定性，保障该致癌信号通路持续激活。
临床样本验证显示，WHY-3E适配体检测患者PrPC阳性循环外泌体，灵敏度达90.6%，特异度为89.0%。该研究进一步阐明CRC进展机制，为基于PrPC靶点的适配体无创诊断应用提供全新思路。
结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡的主要病因，肿瘤远处转移是致死核心因素。尽管学界已深入研究CRC进展的分子驱动机制，但调控转移的复杂信号网络尚未完全阐明，仍需挖掘网络内全新功能核心靶点。
细胞朊蛋白（PrPC）由PRNP基因编码，属于糖基化膜蛋白。其错误折叠亚型PrPSc历来被认为与海绵状脑病发病相关，过往研究也多聚焦该病理亚型。近年研究发现，PrPC参与多种恶性肿瘤进展。PrPC定位于细胞膜，可充当信号调控枢纽。
PrPC能够结合β淀粉样肽（Aβ），激活Aβ-PrPC-CAV1信号通路，调控前列腺癌与结肠癌细胞间质表型及转移能力。该蛋白还可结合JNK通路上游分子，调控Rac1活性，促进板状伪足生成与细胞迁移。PrPC与细胞膜表皮生长因子受体（EGFR）共定位，促进受体二聚化与活化，启动胞内转录程序。
以往研究多侧重膜定位PrPC，忽略其复杂生物学特性。该蛋白可经动态内化与胞内转运进入细胞质，发挥非常规生物学功能。胞内PrPC的作用及其对CRC进展的影响尚不明确，该领域仍存在研究空白。
适配体是经体外SELEX技术筛选得到的单链寡核苷酸，可特异性结合靶标，具备免疫原性低、稳定性强、合成简便、特异性高等优势，是实用的分子研究工具。细胞指数富集配体系统进化技术Cell-SELEX以活细胞为筛选载体，而非重组蛋白，可筛选出识别天然状态下未知细胞膜分子的适配体，挖掘全新靶点。
Cell-SELEX筛选所得适配体初始靶标未知，结合高通量测序与生物信息分析可精准鉴定靶点，助力新型生物标志物研发。核酸适配体适用于分析细胞膜蛋白组、探究活细胞蛋白功能网络。Cell-SELEX联合测序技术，可高效发掘生物靶点，制备适配体探针，在无创诊断、分子影像、靶向治疗领域具备临床转化价值。
AptCRC-PrPC+循环外泌体可作为高灵敏度、高特异度的液体活检生物标志物（图源自Advanced Science）
依托上述技术，本研究发现一条调控CRC进展的全新胞内信号通路。PrPC可动态内化进入细胞质，与Src家族激酶LYN、转录因子STAT3结合，形成PrPC-LYN-STAT3三元复合物，促进转移相关蛋白膜突蛋白（MSN）转录表达。研究证实去泛素化酶USP18可清除PrPC的Lys48位泛素化修饰，维持蛋白稳定性。
本研究完整阐明PrPC/LYN/STAT3/MSN信号通路，并发现USP18全新调控作用。适配体WHY-3E可检测外周血PrPC阳性循环外泌体，具备开发为无创筛查手段的应用潜力。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75758
