Cell子刊：免疫与缺氧的“跨界对话”，肖武汉团队揭示cGAS是连接两条古老应激通路的关键枢纽

2026-06-01 09:27:47
来源：医药头条

环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS）是固有免疫应答的关键组分，可在古老应激反应中启动干扰素基因刺激蛋白（STING）依赖性信号通路。缺氧诱导转录因子1α和2α调控缺氧应答，这是另一类古老应激反应，该应答可调控缺氧适应相关基因。

2026年5月22日，中国科学院水生生物研究所肖武汉唯一通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为cGAS attenuates hypoxia-inducible factor signaling via chaperone-mediated autophagic degradation of HIFα的研究论文。研究发现，缺氧引发磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）消耗，促使cGAS从细胞膜移位，进而抑制缺氧信号通路。

机制层面，cGAS可促进HIFα与HSC70/LAMP2A结合，介导HIFα发生分子伴侣介导的自噬（CMA）降解。持续缺氧会加剧cGAS寡聚化，削弱其促进HIFα降解的能力。敲除小鼠与斑马鱼体内的cGAS后，缺氧诱导基因表达上调，机体缺氧耐受能力随之提升。综上，cGAS可通过加速HIFα的CMA降解，抑制缺氧信号通路活化。

环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS）被鉴定为胞质DNA的固有免疫感受器，是固有免疫领域的里程碑发现。cGAS可识别异常基因组DNA、线粒体DNA及微生物双链DNA（dsDNA），催化生成2',3'-环磷酸鸟苷-腺苷（2'3'-cGAMP），激活接头蛋白干扰素基因刺激蛋白（STING），启动抗菌与炎症应答。此外，cGAS还参与调控DNA损伤修复、细胞衰老、老化、自噬、细胞代谢及抗肿瘤作用。

缺氧信号通路调控后生动物的细胞氧感知过程，主要受缺氧诱导因子1α、2α（HIF1α、HIF2α）两大核心因子调控。常氧环境下，氧依赖性脯氨酰羟化酶（PHD1、PHD2、PHD3）对HIFα亚基氨基端转录激活域附近高度保守的脯氨酸残基进行羟基化修饰。

该修饰可被泛素连接酶复合体组分抑癌蛋白pVHL识别，促使HIFα发生泛素化修饰，最终经蛋白酶体降解。低氧环境中，PHD活性受到抑制，HIFα蛋白得以稳定并累积。稳定后的HIFα与HIF1β形成二聚体并入核，转录激活上百种基因，调控红细胞生成、血管生成、自噬、细胞凋亡与能量代谢等生理过程。

图形摘要（图源自Cell Reports）

本研究证实，cGAS可靶向作用于HIFα，介导其发生分子伴侣介导的自噬降解，进而抑制缺氧信号通路活性。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117377