皮瓣移植术广泛应用于临床实践中的组织缺损修复与器官重建。此类皮瓣尤其适用于传统方法难以奏效的复杂手术场景，可为包括骨质或肌腱外露以及血管床血供不良在内的难治性创面提供有效覆盖。

然而，远端坏死仍是皮瓣术后最常见且最严重的并发症之一，显著损害治疗效果并限制其更广泛的临床应用。该并发症主要由动脉灌注不足和静脉回流障碍引发。当缺血超过组织耐受阈值且缺乏及时干预时，可能导致不可逆性坏死。为深入理解缺血性皮瓣坏死的机制并探索潜在治疗策略，随意型皮瓣因其明确的解剖结构和可预测的灌注梯度，常被用作缺血性皮瓣的实验模型。

其血供主要依赖于皮下和真皮血管丛，因此对微循环障碍尤为敏感，是模拟皮瓣组织缺血状态的理想模型。基于此，既往研究表明，血管重塑在恢复远端组织氧及营养输送中发挥关键作用，从而显著降低缺血性坏死的发生率。作为组织修复的重要组成，血管新生对于改善局部微循环及增强组织灌注至关重要。因此，促进术后早期新生血管形成及改善局部血流被认为是预防皮瓣坏死的重要策略。加速血管新生的外源性干预措施可能显著提高皮瓣存活率并改善临床结局。

经受缺血的皮瓣会经历多种复杂的病理生理事件，例如由血管供应不足引发的低氧条件和代谢紊乱。这些缺血状态可刺激活性氧（ROS）的产生以及炎性免疫细胞的浸润。缺血条件下产生的主要ROS包括超氧阴离子（O₂·⁻）、过氧化氢（H₂O₂）、羟基自由基（·OH）及单线态氧（¹O₂）。

过量的ROS蓄积可激活NLRP3（含NLR家族pyrin结构域蛋白3）炎症小体，继而触发细胞焦亡。细胞焦亡是一种Gasdermin介导的程序性炎性细胞死亡，其特征为细胞膜孔道形成及严重的炎症反应。作为一种受调控的细胞死亡方式，细胞焦亡在缺血皮瓣的炎症调节中发挥重要作用。经典细胞焦亡通常由损伤相关分子模式或病原体相关分子模式的识别所触发，导致炎症小体活化，尤其涉及NOD样受体家族成员NLRP3和NLRP1（含NLR家族pyrin结构域蛋白1）。

在各类炎症小体中，NLRP3已被广泛研究，而NLRP1可能在特定应激条件下被激活并发挥辅助作用。炎症小体活化后促进CASP1（半胱天冬酶1）的募集与激活，进而导致GSDMD（Gasdermin D）的裂解。产生的N端GSDMD片段发生寡聚化，整合入细胞膜，诱导孔道形成，最终导致细胞肿胀、膜破裂以及炎性细胞因子的释放，尤其是IL1B（白细胞介素1β）和IL18（白细胞介素18）。由于缺乏明确的血管蒂，缺血性皮瓣主要依赖皮下微血管网络进行灌注。

过量的ROS产生可能激活内皮细胞中的NLRP3炎症小体，从而诱导程序性细胞死亡（如细胞焦亡）。此外，NLRP3炎症小体的活化可破坏内皮细胞间的紧密连接蛋白，导致血管通透性增加。因此，靶向受损真皮层的血管内皮细胞焦亡，是改善缺血性皮瓣存活的一项有前景的治疗策略。

图1.MOTS-c通过促进血管生成提高皮瓣存活率（摘自Autophagy）

基于细胞因子的治疗方法靶向细胞内在过程，已日益被公认为治疗多种疾病的安全有效策略。越来越多的证据表明，线粒体与溶酶体在生理和病理条件下的双向通讯对细胞平衡具有重要影响。在缺血条件下，线粒体损伤显著增强ROS的产生，损害溶酶体膜稳定性，并最终导致LMP。

这种膜通透化促使组织蛋白酶逃逸至胞浆，从而激活下游炎症级联反应，特别是NLRP3炎症小体和依赖CASP1的细胞焦亡。这种由线粒体驱动的溶酶体失稳放大了组织损伤和炎症，进而加重组织坏死。相反，溶酶体也参与线粒体质量控制。在正常条件下，通过线粒体自噬进行的溶酶体降解可清除功能失调的线粒体，并维持氧化还原平衡。然而，在缺血期间，溶酶体酸化受损和酶活性下降会破坏线粒体自噬，导致受损线粒体积累和ROS进一步产生，形成细胞损伤的恶性循环。

因此，维持溶酶体完整性以增强线粒体与溶酶体之间的功能协调，可能减轻LMP介导的细胞焦亡，恢复正常的自噬流，从而为缺血组织损伤提供治疗益处，并促进缺血皮瓣的存活率提高。MOTS-c是一种由16个氨基酸组成的线粒体衍生肽，由线粒体开放阅读框编码，该阅读框位于MT-RNR1/12S rRNA-c基因内。

先前的一项研究表明，MOTS-c直接作用于线粒体，增强抗氧化防御机制，减少ROS生成，稳定线粒体膜电位，并维持线粒体结构与功能完整性。通过改善线粒体健康，MOTS-c可能间接保护溶酶体膜免受氧化损伤，并抑制LMP。

值得注意的是，这一机制与其他线粒体衍生肽在调节自噬-溶酶体稳态中的已报道作用高度一致。MT-RNR2/humanin是另一种由线粒体DNA编码的线粒体衍生肽（MDP），已证明其通过与HSP90（热休克蛋白90）相互作用激活分子伴侣介导的自噬，从而促进底物识别并递送至溶酶体。

此外，合成的人源化MT-RNR2/humanin衍生物在自噬调节中表现出增强的生物活性。其中，HNS14G（HNG）（第14位丝氨酸残基被甘氨酸取代）已被证实可通过维持自噬流完整性来维持自噬活性，从而延长自噬激活[35,36]。此外，MOTS-c可能通过AMPK激活等途径调节细胞能量代谢，从而促进线粒体自噬并维持溶酶体功能。总之，MOTS-c和MT-RNR2/humanin/HNG可能代表了一类保守的线粒体-细胞核信号分子，通过协调线粒体完整性、自噬流和溶酶体稳态来维持整体细胞稳态。

此外，PLA2G4A是MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）家族的已知底物。MAPK1/ERK2、MAPK3/ERK1和MAPK/p38已被证明可在体内和体外介导PLA2G4A的磷酸化。值得注意的是，最近的研究表明，MOTS-c可抑制MAPK1-MAPK3信号通路的激活，从而促进线粒体保护。

综合这些数据，MOTS-c可能通过调节线粒体稳态、自噬流和LMP过程来改善缺血组织活力。然而，MOTS-c在缺血皮瓣中的确切作用仍知之甚少。因此，本研究利用小鼠缺血性皮瓣模型评估MOTS-c的治疗潜力。

具体而言，本研究的目标包括：（1）评估MOTS-c刺激缺血皮瓣血管生成的能力；（2）确定MOTS-c的保护作用是否涉及调节自噬、细胞焦亡和LMP；以及（3）阐明PLA2G4A是否参与MOTS-c介导的保护机制。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2677180