Cancer Res：中山大学毛燕萍/马骏等团队发现癌细胞抵抗焦亡新机制

2026-06-01 11:27:46
来源：医药头条

Gasdermin（GSDM）的N端片段（GSDM-NTs）可在质膜上形成孔道，从而启动细胞焦亡（pyroptosis）。然而，GSDM-NT孔道的存在并不必然导致细胞死亡，这使得部分细胞能够在GSDM介导的焦亡过程中存活。因此，理解调控GSDM-NT孔道形成后细胞应答的机制，对于揭示如何利用焦亡治疗癌症具有重要意义。

2026年5月14日，中山大学毛燕萍，马骏和Xiaoyu Liang共同通讯在Cancer Research在线发表题为MYO1G Facilitates Caveolin-1-Mediated Endocytosis of the N-Terminal Fragments of Gasdermin E to Restrain Pyroptosis and Chemotherapy Efficacy的研究论文。

该研究发现肌球蛋白1G（MYO1G）能够使细胞抵抗由膜破裂驱动的细胞死亡。机制上，MYO1G将Gasdermin E（GSDME）N端孔道锚定至caveolin-1（CAV1），从而促进CAV1介导的焦亡孔道内吞作用。焦亡过程通过稳定HIF1α上调MYO1G的转录表达，而HIF1α的稳定则源于细胞内α-酮戊二酸（α-KG）的释放。

此外，药理性抑制MYO1G或胆固醇合成可增强焦亡反应，增强抗肿瘤免疫，并与化疗协同作用以清除肿瘤。在临床层面，MYO1G被验证为鼻咽癌患者顺铂化疗短期疗效不佳及长期生存不良的指标。总体而言，本研究揭示了一种抵抗焦亡的保护机制，并提出了潜在的癌症治疗靶点。

Gasdermin（GSDM）的N端片段（GSDM-NTs）在质膜上形成孔道，是启动细胞焦亡（pyroptosis）的关键步骤。然而，研究发现GSDM-NT孔道的存在并不必然导致细胞死亡。例如，通过GSDMD-NT孔道进入细胞的钙离子可激活由胞内体运输所需的内吞复合体（ESCRT）介导的胞吐过程，从而将孔道排出，保护细胞免于焦亡性死亡。

更重要的是，这些孔道还参与多种细胞因子的释放并调控炎症反应，这提示GSDM-NT孔道不仅是细胞死亡的标志，也是一种具有生理功能的信号通道。因此，明确GSDM-NT在膜上形成孔道后的去向及其调控机制，对于揭示细胞焦亡的可调控性以及重塑肿瘤免疫微环境（TIME）具有重要意义。

在GSDM家族中，GSDME是进化上最早且表达最广泛的成员，是癌细胞中焦亡的主要执行分子，并能够将caspase-3或颗粒酶B介导的凋亡转化为焦亡。基于这些特性，在肿瘤背景下，强烈诱导GSDME-NT介导的焦亡对于激活抗肿瘤免疫及提升多种诱导凋亡治疗的疗效至关重要。

图1.MYO1G促进 GSDME -NT孔道的细胞内吞作用（摘自Cancer Research）

Caveolae是质膜上的瓶状凹陷结构，在多种哺乳动物细胞中广泛存在。Caveolin-1（CAV1）是caveolae的主要组成蛋白，也可形成非caveolae膜结构或CAV1支架结构。已有证据表明caveolae及CAV1参与维持质膜完整性。

例如，细菌毒素链球菌溶血素O（SLO）形成的跨膜孔道可被caveolae小泡内吞并转运至溶酶体降解。此外，非caveolae型CAV1的内吞可增强caveolae的膜缓冲能力，从而保护质膜免受机械应力导致的破裂。然而，CAV1是否能够在焦亡过程中保护细胞免受GSDM-NT孔道损伤仍不清楚。

本研究构建了焦亡细胞模型以探究调控GSDME-NT活性的因素，并发现肌球蛋白1G（MYO1G）可促进癌细胞在焦亡过程中的存活。机制研究表明，MYO1G通过CAV1介导的内吞作用促进GSDME-NT孔道在质膜上的内化。药理性抑制MYO1G或通过抑制胆固醇合成阻断GSDME-NT的内吞，可增强焦亡反应、提升抗肿瘤免疫并增强化疗敏感性。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0786