细胞表面受体能够将细胞外信号转导为细胞内信号，从而调控包括细胞通讯、迁移和凋亡在内的重要细胞行为。通常情况下，受体不能以自由扩散的单体形式发挥功能；相反，受体在配体诱导下组装成更大且流动性更低的簇集结构，是启动信号级联反应的必要条件。然而，许多治疗策略虽然能够与靶点结合，却由于无法进一步调控下游事件中的受体空间重排，难以将结合有效转化为信号传导，因此产生短暂且低效的治疗反应。

例如，单纯靶向 CD20 或死亡受体的单克隆抗体，除非借助多价聚合物、白蛋白或 DNA 纳米支架进行超交联（hyper-cross-linking），否则通常无法直接诱导细胞凋亡。近期研究表明，在 CD20 交联过程中，更高的聚合物价态（polymer valency）能够增强细胞凋亡效应，证实受体交联密度与治疗效果之间存在正相关关系。

另一项研究利用两种可相互作用的纳米线（nanothreads）：Nanothread-1 首先将相邻的 CXCR4 受体串联形成纳米簇（nanoclusters），随后 Nanothread-2 与 Nanothread-1 缠绕并将这些纳米簇编织成超分子网络，最终形成介观尺度（mesoscale）的 CXCR4 聚集结构。这种层级组织方式实现了比单价和多价配体更强的 CXCR4 拮抗作用。

图1.CD20 EryPatch的设计与表征（摘自Science Advances）

这些研究结果表明，受体交联策略能够广泛用于调控多种靶点的下游信号，其疗效在很大程度上取决于受体聚集的空间尺度。然而，尽管取得了上述进展，当前用于受体交联的合成平台仍受到尺寸限制，无法实现与靶细胞天然受体组装尺度相匹配的微米级聚集。

这可能导致形成的纳米簇在细胞膜上呈现碎片化和分散分布状态，从而产生彼此独立的作用及不同步的功能效应。因此，实现“由外向内”（outside-in）机械信号转导的同步化，需要一种兼具生物相容性、突破现有生物材料尺寸限制，并能够在大范围细胞表面协调受体交联的治疗策略。

基于此，作者开发了一种表面可贴合、界面可变形的红细胞贴片（EryPatch），利用动态生物界面转变实现 CD20 的大范围空间交联，以增强 B 细胞耗竭治疗（B cell depletion therapy，BCDT）效果。CD20 在前 B 细胞至成熟 B 细胞阶段呈选择性表达，同时不影响 B 细胞重建和浆细胞免疫监视功能，因此成为理想的 BCDT 靶点。靶向 CD20 的 B 细胞耗竭治疗已广泛应用于 B 细胞淋巴瘤，并逐渐显示出对 B 细胞介导自身免疫疾病的临床获益。

在本研究中，EryPatch 整合了两个功能模块：双功能适配体（bifunctional adaptors）和具有形态转换能力的红细胞。作者提出如下作用机制：

（i）双功能适配体首先对 B 细胞进行预靶向（pretargeting），锚定于 CD20 分子，并暴露点击化学（click chemistry）反应基团；

（ii）工程化红细胞通过生物正交点击偶联（bioorthogonal click conjugation）识别结合于 CD20 上的适配体，从而实现对 B 细胞表面的广泛黏附；

（iii）EryPatch 从双凹圆盘状（discocyte）向棘形红细胞（echinocyte）的形态转变驱动动态界面变形，产生机械作用力，诱导微米尺度 CD20 交联，同步促进受体聚集并增强细胞凋亡信号；

（iv）与此同时，EryPatch 上 CD47 表达下调，使其转变为附着于 B 细胞表面的“吞噬我（eat me）”标签，从而通过红细胞吞噬作用（erythrophagocytosis）进一步促进 B 细胞清除。

通过利用天然红细胞形态和生物学特性的动态变化过程，作者进一步证实，这种活性动态细胞贴片在包括非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）以及自身免疫疾病［类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）］在内的 B 细胞相关疾病模型中具有增强的治疗效果。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed3138