椎间盘退变（IVDD）是全球范围内导致慢性腰痛和身体残疾的主要原因之一，给医疗系统和社会带来了沉重的社会经济负担。IVDD的病理进展特征是髓核细胞（NPCs）的不可逆性丢失和功能障碍、细胞外基质（ECM）的过度降解，以及椎间盘（IVD）微环境内稳态平衡的破坏。

尽管包括物理康复和手术椎间盘切除术在内的对症治疗已取得显著进展，但针对IVDD潜在分子机制的疾病修正疗法仍然缺乏。这一缺口主要归因于对病理条件下调控NPC存活及功能的相关调控网络认识尚不完全。

越来越多的证据表明，多种受调控的细胞死亡途径（包括细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡）参与了IVDD的发病机制。近年来，铁死亡（ferroptosis）作为一种由不受控制的脂质过氧化和谷胱甘肽（GSH）耗竭驱动的、依赖于铁离子的受调控细胞死亡形式，已成为IVDD进展过程中NPC丢失的关键介质。

与其他细胞死亡形式不同，铁死亡的特征是GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）的失活、脂质活性氧（ROS）的过度积累以及铁代谢紊乱。IVD的无血管和低氧环境因素使NPCs对应激源性铁死亡尤为敏感。临床前研究已证实，通过药物或遗传学手段抑制铁死亡可减轻NPC功能障碍并延缓IVDD进展。尽管这些观察结果强调了铁死亡是IVDD的一个潜在治疗靶点，但调控NPCs中铁死亡信号的上游分子机制仍未被充分阐明。

图1.UCHL3-HMGB1-NCOA4轴调控NPC铁死亡的示意图（摘自Autophagy）

铁蛋白自噬（Ferritinophagy），即对铁储存蛋白——铁蛋白（ferritin）的选择性自噬降解，在调节细胞内铁稳态中发挥着关键作用，并作为铁死亡的关键诱导因子。通过介导铁蛋白的降解，铁蛋白自噬将不稳定铁（labile iron）释放到细胞质中，进而催化芬顿反应（Fenton reaction），产生过量的ROS并触发脂质过氧化。

NCOA4（核受体辅激活因子4）作为铁蛋白自噬的特异性运货受体，其依赖性的铁蛋白降解对于细胞内铁的释放以及随后的铁死亡启动至关重要。铁蛋白自噬的激活 contributes to NPC铁死亡和IVDD进展，而靶向NCOA4可有效抑制铁蛋白自噬，从而对IVDD发挥保护作用。然而，在氧化应激条件下，调控NPCs中NCOA4介导的铁蛋白自噬的上游信号通路仍有待全面阐明。

泛素化和去泛素化是进化上保守的翻译后修饰，可调控蛋白质稳定性、亚细胞定位和生物学活性，在细胞死亡和自噬中发挥着关键作用。去泛素化酶（DUBs）通过去除底物蛋白上的泛素部分，成为这种可逆修饰的关键调控因子，并与多种退行性疾病的发病机制相关。UCHL3（泛素羧基末端水解酶L3），作为DUBs中UCH亚家族的成员，通过去泛素化作用稳定致癌蛋白，从而参与蛋白酶体降解、DNA修复和肿瘤发生。

尽管其在肿瘤学中的作用已得到充分证实，但UCHL3在退行性肌肉骨骼疾病中，特别是在调控NPCs铁死亡和铁蛋白自噬方面的功能，仍有待探索。

HMGB1（高迁移率族蛋白B1）是一种高度保守的非组蛋白染色质相关蛋白，在细胞核和细胞质中具有双重生物学作用。在正常条件下，HMGB1主要定位于细胞核，调控DNA修复、转录和染色质重塑。反映细胞应激，HMGB1经历翻译后修饰并发生核转位至细胞质，在此作为损伤相关模式分子（DAMP）调节自噬过程和细胞死亡信号通路。

近期研究表明，细胞质HMGB1可激活NCOA4介导的铁蛋白自噬，并促进肝细胞和神经元细胞发生铁死亡，提示在铁死亡调控中存在一条保守的“HMGB1-NCOA4-铁蛋白自噬”信号轴。然而，该信号轴在NPCs中的作用，以及在独特的IVD微环境因素中调控HMGB1稳定性和亚细胞定位的机制，目前尚不清楚。

本研究鉴定了一条此前未经表征的“UCHL3-HMGB1-NCOA4”信号级联通路，该通路驱动NPCs铁死亡并加速IVDD进展。作者的研究结果表明，氧化应激诱导NPCs中UCHL3表达上调，随后UCHL3直接结合HMGB1并介导其去泛素化，从而稳定HMGB1并促进其向细胞质转位。

稳定的细胞质HMGB1继而激活NCOA4介导的铁蛋白自噬，导致铁蛋白降解、不稳定铁释放和脂质过氧化，所有这些均导致了NPCs的铁死亡。此外，作者开发了一种基于聚多巴胺（PDA）的纳米颗粒递送系统（PDA@si-UCHL3），用于靶向递送UCHL3特异性siRNA。

该纳米平台通过沉默UCHL3表达并清除细胞内ROS和过量铁离子发挥双重保护作用，从而有效抑制铁死亡并减缓体内IVDD进展。这些发现定义了一条调控NPCs铁死亡的新分子通路，确立了UCHL3作为IVDD潜在治疗靶点的地位，并为开发针对IVDD相关慢性腰痛的疾病修正疗法提供了机制基础。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2679172