癫痫是最常见的神经系统疾病之一，该病以无诱因反复发作的癫痫发作为典型表现。癫痫的病理生理机制十分复杂，涉及离子通道功能异常、突触兴奋与抑制失衡、神经炎症级联反应等多重脑功能紊乱。

尽管相关经典机制的研究已取得长足进展，但仍有约30%患者发展为药物难治性癫痫，现有抗癫痫药物对其疗效不佳。这一治疗困境提示，亟需挖掘全新致病机制，并开发脱离离子通道、神经递质等传统靶点的治疗方案。

现有研究证实，代谢重编程是癫痫病灶脑组织的一大特征，但其具体机制尚未阐明。大脑能量需求本就极高，癫痫发作时能量消耗会进一步激增，这意味着神经元必须调整代谢模式以应对能量应激。临床与临床前研究均发现，癫痫发作期间及发作后，病灶区域内糖酵解终产物-乳酸水平显著升高。

但乳酸蓄积在癫痫病理进程中的确切作用，目前仍存在争议。一方面，乳酸可激活Gi蛋白偶联的羟基羧酸受体1（HCAR1，又称GPR81），抑制神经元活动，从而发挥神经保护与抗惊厥作用；另一方面，越来越多研究表明乳酸具有促惊厥效应。

乳酸脱氢酶（LDH）可催化丙酮酸生成乳酸，药物抑制该酶能显著抵御癫痫发作，说明乳酸生成本身会诱发神经元过度兴奋。这种看似矛盾的现象表明，乳酸升高所引发的下游效应远比以往认知复杂，它可能通过尚未发现的异常通路传递病理信号。

代谢表观遗传学领域的最新研究发现，组蛋白乳酰化是一类翻译后修饰，可将细胞代谢状态与基因表达的表观遗传调控直接关联。传统组蛋白修饰主要依赖一碳代谢或乙酰辅酶A衍生的辅因子，而乳酰化以乳酰辅酶A为底物，在糖酵解通量与染色质重塑之间搭建起直接的功能桥梁。

目前已有研究开始探索组蛋白乳酰化在中枢神经系统中的作用，证实其参与神经炎症、突触可塑性调控，同时与神经退行性疾病的发病相关。据此推测，癫痫病灶内蓄积的乳酸，可能通过表观遗传重编程启动病理性基因表达程序。

泛素-蛋白酶体系统（UPS）维持细胞蛋白稳态，是保障突触功能与神经信号传递的基础。蛋白稳态失衡已被证实是包括癫痫在内的多种神经系统疾病的核心特征，异常的蛋白降解通路会造成突触功能障碍与神经环路过度兴奋。

在众多调控蛋白周转的E3泛素连接酶中，组成型光形态建成蛋白1（COP1，又称RFWD2）在神经元中高表达，且被证实参与树突棘发育、突触传递及神经发育进程。但在癫痫脑组织中，COP1自身的调控方式，以及它是否与表观遗传信号存在交互作用，目前尚不明确。

敲低GABAARβ2可逆转神经元中Cop1敲除所产生的抗癫痫作用（图源自Advanced Science）

将代谢信号与表观遗传调控相结合，有助于解释癫痫发作时短暂的代谢紊乱为何会造成神经元兴奋性的持续性改变。本研究探究了癫痫中乳酸蓄积是否通过组蛋白乳酰化诱导病理性基因表达。

结合癫痫小鼠模型、多组学分析、生化实验与电生理检测，本研究发现了一条新通路：糖酵解增强会抑制抑制性神经传递，进而升高癫痫易感性。本研究证实乳酸-H3K18la-COP1-GABAARβ2信号轴是连接代谢紊乱与癫痫发生的核心机制，也为此类疾病提供了全新潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202516985