Sci Adv：压力为何伤胃？山东大学孙晋浩团队发现大脑“司令部”通过双重“遥控器”精准调控胃炎

2026-06-05 14:27:43
来源：医药头条

大脑能够编码外周炎症信号，但其调控胃部炎症的神经机制仍不明确。

2026年5月15日，山东大学孙晋浩独立通讯在Science Advances 在线发表题为Hcn1-dependent engram neurons in the PVN encode gastric inflammatory sensitization的研究论文。

该研究揭示了一条由下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）中 Fos 阳性神经元通过 PVN–迷走神经背侧运动核（dorsal motor nucleus of the vagus，DMV）–胃神经环路以及下丘脑–垂体–肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA 轴）共同调控胃炎（gastritis）的机制。利用活动依赖性遗传标记（activity-dependent genetic labeling）、化学遗传学（chemogenetics）和光遗传学（optogenetics）技术，作者证明 FosPVN神经元对胃炎进展至关重要，并且可被应激激活，从而驱动慢性炎症发生。

单核 RNA 测序（single-nucleus RNA sequencing，snRNA-seq）结果显示，在胃炎状态下，FosPVN神经元中的超极化激活环核苷酸门控通道1（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide–gated channel 1，Hcn1）表达上调。

抑制 Hcn1 能够降低神经元兴奋性并改善胃部病理改变。更重要的是，重复激活 FosPVN神经元可形成一种特异性的“炎症敏化（inflammatory sensitization）”状态，从而导致疾病持续存在；与此同时，应激可通过这些 FosPVN神经元进一步加剧胃部炎症。

本研究阐明了编码胃部炎症的中枢神经机制，并确定Hcn1可能成为慢性炎症疾病神经调控治疗的潜在靶点。

胃炎（gastritis）是一种常见的胃肠道疾病，长期以来一直是医学研究的重要领域。传统观点认为，其发病机制主要归因于 Helicobacter pylori infection、药物刺激或自身免疫因素。

然而，临床观察发现，即使在成功清除幽门螺杆菌后，部分患者仍会反复出现胃炎症状，这提示除局部因素外，还存在更广泛的全身性调控机制参与其中。近年来，神经免疫学的发展表明，大脑与免疫系统之间的双向通讯已成为理解炎症性疾病的重要理论框架。

大脑可通过感觉输入接收来自外周器官（如脾脏和淋巴结）的免疫相关信号，并协调机体对免疫挑战的反应。例如，外周细胞因子可通过迷走神经激活孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS），随后调节炎症反应。

类似地，白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）可通过迷走神经复合体–臂旁核–下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）神经环路诱导全身性皮质酮反应。躯体感觉皮层（somatosensory cortex）和中央杏仁核（central amygdala，CeA）则可通过迷走神经投射至脾脏，调节神经病理性疼痛介导的外周免疫反应。

值得注意的是，近期研究表明，岛叶皮层（insular cortex）能够储存与结肠炎相关的免疫信息，而重新激活这些信息可再次诱发炎症。这一发现挑战了传统认为免疫记忆仅由外周系统介导的观点，并提出了“中枢炎症敏化（central inflammatory sensitization）”的概念。然而，大脑是否以及如何编码和提取胃炎相关免疫信号，目前仍知之甚少。

图1.RS 诱导PVN神经元活化（摘自Science Advances）

PVN 是神经内分泌和自主神经整合的重要枢纽，在应激反应和内脏调控中发挥核心作用。已有研究显示，对 PVN 进行电刺激可增加应激性胃溃疡发生。这种作用并不影响胃液分泌量、酸度、总酸输出、胃蛋白酶活性或胃黏膜屏障黏液水平，但会显著降低胃黏膜血流。这些结果表明 PVN 是调控应激性胃溃疡发生的重要脑区。然而，PVN 在胃炎中的调控机制尚未见报道。

作者的前期神经示踪实验发现，在胃炎模型中，PVN 中 Fos 阳性神经元（Fos^PVN）活性增加，其中部分神经元可间接投射至胃壁，提示 PVN 参与胃炎调控，但其具体机制尚不明确。记忆痕迹神经元（engram neuron）理论认为，特定经历可选择性激活特定神经元群，而这些神经元随后经历分子和结构可塑性变化，从而形成持久记忆。

然而，目前尚不清楚是否存在专门的神经元群编码胃炎相关信息，以及这些神经元如何整合应激信号并影响炎症过程。在慢性胃炎中，持续的炎症刺激可能诱导异常神经可塑性，从而形成维持疾病状态的病理性记忆。

此外，胃炎是否改变 FosPVN神经元中的基因表达模式仍需进一步研究。单核 RNA 测序（single-nucleus RNA sequencing，snRNA-seq）技术的发展使得研究者能够在单细胞水平解析神经元异质性，从而精确鉴定功能不同细胞群的分子特征。

作者对胃炎模型 PVN 进行 snRNA-seq 分析发现，Fos^PVN 神经元中超极化激活环核苷酸门控通道1（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 1，Hcn1）表达显著上调。Hcn1 已知可调控神经元兴奋性和节律性放电，但其在炎症中的作用尚未被探索。由此引出一个关键问题：Hcn1 是否通过调节 FosPVN神经元活性来影响胃炎？进一步地，靶向 Hcn1 是否能够改变疾病进程？

应激激活的神经环路最终汇聚至 PVN。PVN 接受来自后下丘脑（posterior hypothalamus，PH）和终纹床核腹外侧部（ventrolateral bed nucleus of the stria terminalis，BNST）的兴奋性输入；同时也接收来自下丘脑多个区域（包括内侧视前区〔mPOA〕、背内侧下丘脑〔DMH〕及室旁周围区〔periPVN〕）以及终纹床核等前脑内侧结构的大量抑制性输入。

作为下丘脑关键核团，PVN 能够整合有关外界威胁和机体内部生理状态的多种传入信息，并将这些信息转换为输出信号，以调控激素释放、自主神经张力以及行为反应。

流行病学研究表明，长期处于高应激状态的人群胃炎发病率更高。心理应激与胃炎之间的临床联系已经得到充分证实，动物研究同样发现，束缚应激等刺激会加重胃黏膜损伤。

因此，一个重要问题随之产生：应激如何诱导胃部炎症？这一过程是否特异性依赖于 PVN 中某些神经元群的激活？考虑到现代社会应激水平不断升高，深入解析这一机制具有重要意义。通过整合多学科研究方法，本研究揭示了由 PVN 介导的胃炎调控机制，并提出 Hcn1 可作为潜在治疗靶点，从而加深了作者对慢性应激诱导炎症机制的理解。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb6961