糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症，也是导致视力丧失的主要原因之一。其病程从早期血管渗漏和微动脉瘤逐渐进展至异常新生血管形成和视网膜脱离。早期视网膜微血管损伤的一个标志性特征是周细胞丢失和凋亡。

周细胞是一类特殊的壁细胞，包裹于微血管基底膜内的内皮细胞（EC）周围。周细胞通过细胞连接与EC紧密相连，并利用微小丝状结构维持血管稳定性和正常血流。视网膜中的周细胞分布丰富，其与EC的比例约为1:1。周细胞通过血小板源生长因子（PDGF）和血管生成素-1信号通路支持EC稳定性和分化，维持血-视网膜屏障，并介导细胞间通讯。

在糖尿病条件下，慢性高血糖和代谢应激会损害周细胞与EC之间的相互作用，导致周细胞脱离和血管功能障碍。尽管氧化应激和晚期糖基化终末产物已被证实与周细胞丢失相关，但连接高血糖和周细胞功能障碍之间的代谢机制仍未得到充分阐明。理解周细胞对糖尿病应激的反应对于揭示系统性血管损伤机制和寻找治疗靶点至关重要。

周细胞在不同组织中表现出显著异质性，这反映了其不同来源及依赖环境的功能特性。在肾脏中，周细胞可分化为系膜细胞，其为肾小球毛细血管提供结构支持并调节滤过动力学。在中枢神经系统中，周细胞是血脑屏障不可缺少的组成部分，可调控内皮紧密连接、维持血管通透性并支持神经血管单元完整性。

在肺动脉高压中，周细胞维持血管稳定性，但在缺氧诱导因子2α信号作用下，可转变为具有收缩功能的平滑肌样细胞，从而驱动血管重塑。在周细胞覆盖率较高的视网膜中，异质性周细胞亚型可能共同协调血管生成、血管稳定以及神经血管耦联。然而，这些亚型在DR中的分子特征及具体功能目前仍在很大程度上尚未明确。

图1.临床样本分析显示PTTG1在视网膜疾病中的异常表达（摘自Science Advances）

单细胞RNA测序（scRNA-seq）可对细胞群体转录组进行高分辨率分析，从而促进疾病相关亚型及基因调控程序的鉴定。将该技术应用于糖尿病视网膜，可精确解析周细胞异质性，并发现导致血管功能障碍的亚型特异性机制。在本研究中，作者结合scRNA-seq和功能实验研究DR中的周细胞异质性，并鉴定连接代谢应激和血管功能障碍的相关基因。

作者重点关注垂体肿瘤转化基因1（pituitary tumor-transforming gene 1，Pttg1），其在糖尿病条件下一个特定周细胞亚群中表达上调，并进一步研究其在代谢重编程和血管稳定性中的作用。

作者还开发了一种纳米载体（sTDN-siPttg1），用于高效递送Pttg1小干扰RNA（siRNA），该策略可显著减轻体内糖尿病诱导的血管功能障碍。综上，本研究鉴定了PTTG1作为调控周细胞功能障碍的关键因子，并建立了一种具有转化应用价值的治疗策略，以恢复DR中的微血管完整性。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea0542