Cell子刊：浙江大学董辰方团队发现AKT1的代谢“开关”，谷二酰化修饰抑制致癌信号

2026-06-05 15:27:46
来源：医药头条

AKT1异常活化是癌症的典型特征，目前调控其活性的分子机制尚未完全阐明。

2026年5月28日，浙江大学董辰方唯一通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为AKT1 glutarylation regulated by GCDH and SIRT5 suppresses oncogenic signaling的研究论文。

研究发现，AKT1可在进化保守的赖氨酸位点K179和K289处发生谷二酰化修饰。机制上，AKT1谷二酰化受代谢酶GCDH和DHTKD1调控，二者可调节戊二酰辅酶A（glutaryl-CoA）水平；去谷二酰化酶SIRT5则可逆转该修饰。

K179位点发生谷二酰化会破坏K179-E198盐桥，并干扰AKT1与ATP的结合；K289位点谷二酰化会扰乱ATP配位，同时降低PDK1介导的磷酸化水平，上述两种改变共同导致AKT1失活。功能层面，AKT1谷二酰化可抑制细胞增殖与肿瘤生长，而GCDH通过抑制谷二酰化发挥促癌作用。研究还发现，药物抑制MYC可下调GCDH表达、提升AKT1谷二酰化水平，该处理与AKT抑制剂afuresertib联用可协同抑制胃癌细胞增殖，为胃癌治疗提供了新的潜在突破口。

本研究证实赖氨酸代谢与AKT驱动的肿瘤进展存在关联，也为靶向调控谷二酰化修饰网络提供了新的治疗思路。

AKT信号通路在调控细胞存活、增殖及代谢过程中发挥核心作用，该通路失调常参与肿瘤进展。AKT1是AKT家族的主要亚型，其活化依赖两个关键位点的依次磷酸化：PDK1介导苏氨酸308位磷酸化（AKT1-pT308），mTORC2介导丝氨酸473位磷酸化（AKT1-pS473）。

上述磷酸化过程是AKT1发挥激酶活性的必要条件，活化后的AKT1可磷酸化下游靶蛋白，进而促进细胞存活与生长。鉴于AKT1在促癌信号通路中的核心地位，其翻译后修饰（PTMs）对活性的调控机制一直是肿瘤领域的研究重点。

赖氨酸谷二酰化是由代谢物戊二酰辅酶A（glutaryl-CoA）介导的一种PTM，受赖氨酸代谢相关酶动态调控。戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）是赖氨酸分解通路中的线粒体酶，可将glutaryl-CoA分解为巴豆酰辅酶A，降低细胞内glutaryl-CoA含量，进而抑制蛋白质谷二酰化。

而另一种线粒体酶DHTKD1可催化2-氧代己二酸脱羧生成glutaryl-CoA，直接提升谷二酰化反应的底物水平。GCDH与DHTKD1的活性平衡严格调控细胞内glutaryl-CoA储量，二者是调控蛋白质谷二酰化的关键代谢开关。已有研究证实，GCDH与赖氨酸谷二酰化可调控蛋白稳定性和酶活性，并与肿瘤进展相关，但二者对AKT1这类促癌激酶的作用尚不明确。

图形摘要（图源自Cell Reports）

本研究证实，GCDH缺失会使AKT1在保守赖氨酸位点K179、K289发生谷二酰化修饰；该修饰会破坏K179-E198盐桥、干扰AKT1与ATP结合，并抑制PDK1介导的磷酸化，最终降低AKT1激酶活性。DHTKD1通过上调AKT1谷二酰化使其失活，而去谷二酰化酶SIRT5则通过去除该修饰激活AKT1。

通过基因手段或使用MYCi975药物抑制glutaryl-CoA分解，可增强AKT抑制剂afuresertib对胃癌细胞的作用效果，为肿瘤治疗提供了可靶向的代谢弱点。本研究证实谷二酰化是AKT1信号通路的代谢检查点，明确了赖氨酸代谢与肿瘤进展的关联，也为靶向调控谷二酰化修饰的治疗方案提供了理论依据。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117394