Sci Adv：新乡医学院路承彪等团队发现PPT1-GAP43去棕榈酰化轴是棕榈酰化相关脑疾病的潜在新靶点

2026-06-08 09:27:47
来源：医药头条

棕榈酰化（palmitoylation）是一种可逆的脂质修饰，在神经元中调控蛋白定位和信号传导。生长相关蛋白43（growth-associated protein 43，GAP43）需要棕榈酰化修饰来参与轴突发育和突触可塑性；然而，其对应的去棕榈酰化酶及其在神经环路中的调控机制尚不清楚。

2026年5月13日，新乡医学院路承彪独立通讯在Science Advances在线发表题为PPT1 selectively depalmitoylates GAP43 to regulate neuronal excitability and cognitive function的研究论文。

该研究探讨了棕榈酰蛋白硫酯酶1（palmitoyl-protein thioesterase 1，PPT1）是否是 GAP43 的主要去棕榈酰化酶，并进一步研究 PPT1–GAP43 信号通路受损如何影响神经元形态及神经环路功能。通过结合生化实验、结构建模、利用 CRISPR-Cas9 构建的 GAP43 点突变小鼠（GAP43-PM）、PPT1 敲除小鼠（PPT1-KO）、电生理学以及行为学分析，作者证实 PPT1 可通过与 GAP43 的 Cys3 和 Cys4 位点相互作用介导其去棕榈酰化。

该相互作用的破坏会导致 GAP43 过度棕榈酰化（hyperpalmitoylation），进而引起过度的树突分枝（dendritic arborization）和异常生长锥扩张（growth cone expansion），增强谷氨酸能神经传递，并导致海马神经网络过度兴奋（hyperexcitability），最终造成认知功能缺陷，而这一过程并不伴随溶酶体贮积病理改变。此外，外源性 PPT1 能够减轻上述形态学和突触异常。

本研究表明，PPT1–GAP43 去棕榈酰化通路对于维持神经环路稳态至关重要，其功能异常可能参与神经发育障碍的发生，并提示该通路可能成为棕榈酰化相关神经发育疾病的潜在治疗靶点。

蛋白质 S-棕榈酰化（S-palmitoylation）是一种可逆的翻译后修饰过程，由 zDHHC 棕榈酰基转移酶（zDHHC-palmitoyl acyltransferases，zDHHC-PATs）催化，并由棕榈酰蛋白硫酯酶1/2（palmitoyl-protein thioesterase 1/2，PPT1/2）和酰基蛋白硫酯酶1/2（acyl-protein thioesterase 1/2，APT1/2）等硫酯酶介导逆转。

该修饰通过将棕榈酸基团连接至蛋白的半胱氨酸残基上，在调控神经元蛋白运输、稳定性和信号传导方面发挥重要作用。这种动态修饰对于神经发育及神经环路稳态维持尤为关键。

这种可逆修饰能够调控多种神经元蛋白，其中包括生长相关蛋白43（growth-associated protein 43，GAP43），后者是轴突导向、突触可塑性和神经修复的重要调控因子。GAP43 可发生多种翻译后修饰，并通过协同作用调控其功能。

蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）介导的 Ser41 位点磷酸化，以及酪蛋白激酶Ⅱ（casein kinase II）介导的多个丝氨酸/苏氨酸位点磷酸化，可调节 GAP43 与钙调蛋白（calmodulin）及其下游信号分子的相互作用。其中，位于 Cys3 和 Cys4 位点的棕榈酰化修饰尤为关键，该修饰可增强 GAP43 的疏水性，从而促进其与细胞膜结合以及正确的亚细胞定位。

图1.PPT1-GAP43 相互作用的鉴定（摘自Science Advances）

GAP43 功能异常已被证实与多种神经系统疾病相关，例如Epilepsy和 Alzheimer's disease。研究人员已确定 zDHHC3 是 GAP43 的关键棕榈酰转移酶；然而，在神经元中调控其棕榈酰化循环的去棕榈酰化酶仍未明确。

棕榈酰蛋白硫酯酶1（PPT1）是一种溶酶体酶，其缺陷会导致严重的神经发育疾病 CLN1，因此可能是 GAP43 棕榈酰化的重要调节因子。PPT1 在不同细胞区室中具有多重功能：在酸性溶酶体环境中，它能够介导蛋白上棕榈酰基团的水解；而在中性 pH 条件下的突触和质膜区域，则能够动态调节包括受体和信号分子在内多种底物的棕榈酰化循环。

既往研究表明，PPT1 缺失会改变 GAP43 的表达水平，而 PPT1 过表达则会降低棕榈酰化 GAP43 的水平，提示两者之间可能存在功能联系。然而，目前尚未明确 PPT1 是否直接调控 GAP43 的棕榈酰化状态，以及这种调控如何影响神经元功能。

为解决这些问题，本研究探讨了 PPT1 是否作为 GAP43 生理性去棕榈酰化酶发挥作用，并进一步研究 PPT1–GAP43 信号通路受损如何影响神经元形态及神经环路功能。

本研究建立了 PPT1 介导的去棕榈酰化与 GAP43 依赖性神经元重塑之间的重要调控轴，为理解维持神经环路稳态的机制以及开发针对棕榈酰化相关神经发育障碍的潜在治疗策略提供了新的见解。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb4675