精子发生（spermatogenesis）是指从精原干细胞（SSCs）持续分化至成熟精子的过程，这一过程依赖于精确协调的转录与转录后调控。该发育序列的一个关键方面是由主要剪接体（major spliceosome）控制的RNA剪接，这是一种复杂的多步骤机制，涉及五种小核核糖核蛋白（snRNPs：U1/U2和U4/U6/U5）及其相关蛋白。

除主要剪接体外，真核细胞还含有一个次要剪接体（minor spliceosome），专门加工罕见的AU-AC型内含子，此类内含子约占人类内含子总数的0.5%。该次要剪接体的组装始于U11/U12双snRNP复合物，该复合物招募特化的snRNPs：U4atac、U6atac和U5。然而，主要与次要剪接体调控的snRNPs在生殖细胞发育过程中的功能在很大程度上仍未被探索。

snRNPs由剪接体特异性小核RNA（snRNAs）与相关蛋白结合而成。特定snRNAs（包括RNU2-2、RNU4-2、RNU4ATAC和RNU12）的致病性变异，通过破坏剪接体稳态和位点特异性识别，驱动了一系列单基因神经发育和多系统疾病。

此外，特定snRNA加工通路（如USB1介导的U6修饰）的紊乱与基因组不稳定性相关。近期研究表明，U6 snRNA通过招募box C/D snoRNP复合物，经历LARP7依赖的2′-O-甲基化修饰（2′-O-Me），该修饰在小鼠生殖细胞中确保准确性。在生殖细胞中特异性敲除Larp7会破坏这种修饰，导致剪接错误，进而停滞减数分裂并引发无精子症。

尽管如此，其他snRNAs在精子发生中的作用仍不清楚，鉴于它们在剪接体组装中独特的机制功能以及睾丸中剪接过程的异常复杂性，这构成了一个显著的知识空白。

一类特化的小核仁RNA（snoRNAs），称为小卡哈尔体特异性RNA（scaRNAs），指导snRNAs的位点特异性假尿苷化（Ψ）和2′-O-Me修饰，从而在卡哈尔体（Cajal bodies）内增强其稳定性和酶活性。三种特定的scaRNAs（scaRNA2、scaRNA9和scaRNA17）被加工成富含于核仁中的小片段。

这些片段组装成调控性核糖核蛋白颗粒（regRNPs），可能调控小核仁RNPs（snoRNPs）的功能，从而影响核糖体RNA（rRNAs）的修饰通路。与snRNAs类似，人类rRNAs在保守位点发生位点特异性Ψ和2′-O-Me修饰，主要由不同的snoRNP类别执行：Box H/ACA snoRNPs（含dyskerin蛋白）催化Ψ，而Box C/D snoRNPs（含fibrillarin蛋白）催化2′-O-Me。然而，scaRNAs在精子发生过程中的作用——包括其生理学意义及涉及的分子机制——仍完全未知。

图1.LSM7在精原干细胞向精原细胞转变过程中的生理功能示意图（摘自Cell Death & Differentiation）

近期研究表明，Like Sm（LSM）蛋白家族在物理上与U6 snRNA的3′-末端尿苷酸序列结合，从而稳定剪接体的催化核心。LSM蛋白家族构成两个进化上保守的异源七聚体复合物：参与细胞质mRNA降解的LSM1-7，以及特异性结合卡哈尔体内U6 snRNA尿苷酸序列的LSM2-8。

结构分析显示，尽管LSM7对U6的直接氢键贡献很少，但它对于维持LSM2-8复合物的完整性以及确保pre-mRNA剪接的准确性至关重要。在病理上，LSM7双等位基因变异会破坏神经发育，导致人类脑白质营养不良和胚胎致死，同时损害斑马鱼的少突胶质细胞形成和运动功能，这些结果共同证实了LSM7在组装LSM复合物中的关键作用。尽管如此，LSM7在精子发生中的功能意义及其分子机制仍有待阐明。

在本研究中，作者阐述了LSM7介导的snRNP生物发生在精子发生过程中的机制基础。作者的研究结果表明，LSM7在整个精子发生过程中主要表达于生殖细胞，并定位于卡哈尔体和核质。通过Stra8-Cre转基因在生殖细胞中特异性敲除Lsm7导致两性完全不育。

从机制上讲，与卡哈尔体相关的LSM7维持了U2、U5和U6 snRNA的稳定性及核滞留。此外，LSM7与scaRNA2、scaRNA13和scaRNA17发生直接交互作用，以促进U2和U12 snRNA的位点特异性2′-O-Me和Ψ修饰。LSM7的缺失消除了这些转录后修饰，破坏了snRNP复合物的稳定性，并引发广泛的替代剪接异常，主要涉及互斥外显子（MXE）和外显子跳跃（SE），针对DNA损伤应答、细胞周期控制以及减数分裂进程所必需的转录本。

总之，作者的研究将LSM7确立为snRNP生物发生和pre-mRNA剪接的双重调控因子，对于精原干细胞分化及生育能力不可或缺。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01768-9