在《科学》杂志发表的一项研究中，来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究团队，开发了一个跨多种癌症类型的特殊免疫结构——三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures，TLSs）的空间图谱。这一首次建成的图谱揭示：TLSs在肿瘤内部的成熟状态、空间位置及组成，可为癌症预后和治疗反应提供具有临床意义的信息。

该研究由Linghua Wang医学博士/哲学博士领衔。她担任MD Anderson基因组医学教授、细胞语言智能中心执行主任兼负责人、James P. Allison 研究所准成员，以及肿瘤数据科学研究所的重点领域联合负责人。

在这项研究中，研究团队开发了可扩展的人工智能（AI）框架，用于从空间组学数据和常规病理切片中检测、分析并分类 TLSs。他们还创建了一个复合评分系统，能够在不同癌症类型和治疗背景下，更有效地区分患者的预后和治疗反应。

Linghua Wang 表示：“在本研究之前，大多数将 TLSs 作为生物标志物的关注点，仅仅停留在‘是否存在’TLSs，少数情况下会判断其是否‘成熟’。而现在我们发现，可以做得深入得多。肿瘤组织中的 TLSs 远比我们想象的复杂。它们的成熟状态、空间位置以及在肿瘤内的组成，能够告诉我们有关肿瘤免疫微环境、治疗反应和临床结局的关键信息。”

什么是 TLSs？为何在癌症中重要？

免疫系统对肿瘤的应答是一个高度协调的过程，发生在肿瘤微环境（tumor microenvironment）中。在某些肿瘤中，免疫细胞会聚集形成有序结构，即三级淋巴结构（TLSs）。这些结构如同局部的免疫“枢纽”，将 B 细胞、T 细胞、抗原呈递细胞及其他辅助细胞聚集在一起，协同组织抗肿瘤免疫反应。

既往研究表明，TLSs，尤其是那些更为成熟者，通常与多种癌症类型中更好的患者预后及更佳的免疫治疗反应相关。然而，仅凭 TLSs 的存在与否并不能揭示全部真相。

本研究将这一认知向前推进了数步。肿瘤可能包含具有不同组织程度、细胞组成及与肿瘤细胞空间关系的 TLSs，而研究人员证明，这些差异携带了重要的生物学和临床信息。

研究新发现：扩展对 TLSs 的理解

尽管学界普遍承认 TLSs 在癌症中具有重要意义，但对其细胞和分子异质性的理解一直有限，尤其是在天然空间背景下、大规模人类肿瘤样本队列中的情况。

本研究通过开发可扩展的计算框架，实现了从空间组学数据中精确检测、全面分析和分类 TLSs，填补了这一空白。利用该框架，团队构建了一个泛癌种 TLSs 空间图谱，涵盖 12 种癌症类型的 340 个样本。这一图谱使他们能够检视肿瘤组织中的 TLSs 景观，定义 TLSs 在关键特征上的差异，并识别与 TLS 成熟相关的转录程序。

研究发现：TLSs 在不同组织间差异显著；随着 TLSs 成熟，它们变得更加有序，并且免疫成分、基质成分和血管成分会发生协同变化；TLSs 与肿瘤细胞的接近程度，与肿瘤信号传导的空间梯度相关。

这些发现提示：TLS 的成熟状态和空间背景与不同的肿瘤信号环境相关联，并可能反映了肿瘤免疫微环境的重要特征。

AI 赋能：从常规病理图像快速识别 TLSs

为了使这些见解更具临床可及性，团队还开发了一个 AI 框架，能够从日常临床护理中常规使用的病理图像中快速识别和分类 TLSs。训练该 AI 模型使得 TLSs 分析过程更易转化到临床实践中，同时显著提高了速度和可扩展性。

借助该 AI 框架，研究人员更进一步，评估了来自 10 个独立队列的 3,000 多张全切片图像中的25,088 个 TLSs，并为单个患者的肿瘤开发了一个TLS“组成评分”。

这一组成评分不仅捕获了 TLSs 的数量，还包括它们在肿瘤内部的成熟状态。在根据预后和治疗反应对患者进行分层时，该方法显著优于传统的 TLS 测量指标。这表明，对 TLS 生物学进行更细致的观察（纳入成熟状态）可能比单纯判断 TLS 是否存在提供更有临床意义的信息。

未来研究方向

研究结果还提出了重要的生物学和治疗学问题。一个值得注意的观察是：肿瘤组织中有许多 TLSs 保持未成熟状态，并且有些 TLSs 位于远离肿瘤区域的部位，而不是位于肿瘤细胞内或邻近肿瘤细胞。这提示：（1）未来研究应探索如何促进 TLSs 向更成熟、更功能化的状态转化；（2）如何增强 TLSs 与肿瘤细胞及更广泛的肿瘤微环境之间的空间相互作用。

这些努力可能有助于识别治疗策略，以促进有效的 TLS 形成和成熟，并增强 TLS 相关的抗肿瘤免疫反应。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kyung Serk Cho et al, Pan-cancer spatial atlas of tertiary lymphoid structures, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz2742.