基于核酸的治疗药物通过基因组编辑、RNA干扰和蛋白质替代在表观遗传、转录和翻译水平精细调控基因表达，在治疗包括转移性癌症、罕见病、神经系统疾病、自身免疫性疾病以及心血管和代谢性疾病在内的不可成药疾病方面具有重要前景。然而，裸寡核苷酸在靶向特异性、毒性、免疫原性和递送效率方面存在严重问题。

基于DNA或RNA的适配体是高选择性的寡核苷酸，能够折叠成特定的三维结构以结合和调节各种靶标的功能，包括蛋白质、聚糖、类固醇、小分子和金属离子。适配体可以轻松地与多种载荷缀合，如药物、毒素、降解剂、寡核苷酸、纳米颗粒和外泌体，并且可以精确整合到高度可寻址的DNA纳米结构中，包括球形核酸、折纸和晶格。

这些组装体使得能够构建具有可调种类、价态、模式和拓扑结构的多功能模式，用于精确靶向、递送、免疫调节和治疗抑制。然而，适配体的小尺寸、有限的代谢稳定性和低效的细胞摄取持续阻碍临床转化。

可编程o-FLARE的设计（图源自Nature Biomedical Engineering）

该研究开发了一种多功能构建体，可组装环状核酸以实现靶向递送，我们将其命名为o-FLARE。这些构建体通过连接酶介导的DNA模板化聚合产生：编码适配体、癌基因沉默寡核苷酸、CpG基序和药物缀合物的短密码子被杂交到环状模板上，并共价连接形成具有确定组成和价态的稳定结构。

所得分子能够共同递送免疫刺激激动剂和细胞毒素，以重塑肿瘤微环境并激活抗原呈递细胞，在小鼠模型中引发强效的抗肿瘤免疫应答。

适配体-反义嵌合体通过RNase H介导的其mRNA降解，实现胰腺癌中致癌性Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物转录本的选择性敲低，从而在无需转染试剂的情况下抑制肿瘤生长。这些发现确立了o-FLARE作为一种化学可编程的方法，用于工程化靶向核酸治疗药物，在肝外疾病模型中具有改善的稳定性、特异性和疗效。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01652-4