全球有超过5500万人患有阿尔茨海默病，这一数字预计到2050年将翻三倍，β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结是大脑中的两大典型病理改变，但二者与痴呆症状之间的关系并不直接：部分老年人脑中斑块和缠结堆积不少，认知功能却保持正常。

科学家们逐渐意识到，问题的关键不在于这些蛋白本身，而在于脑细胞如何应对它们。其中，小胶质细胞作为大脑常驻免疫细胞，其行为模式的变化可能决定了疾病的走向。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Human microglial transitions at the Aβ–tau inflection point associate with divergent pathways to dementia and resilience”的研究报告中，来自鲁汶大学等机构的科学家们对额上皮质组织进行了空间转录组学和单核RNA测序，研究对象包括伴有或不伴有痴呆的八十多岁老人，以及脑内同样有β-淀粉样蛋白沉积但认知完好的百岁老人。文章中，他们绘制出一幅阿尔茨海默病的空间病理连续谱，并找到了一个关键的生物学转折点。

研究人员首先识别出六个不同的组织域，这些域代表了阿尔茨海默病从早期到晚期的空间病理演变过程，一个关键的拐点出现在以β-淀粉样蛋白相关炎症改变为主的区域与以tau蛋白相关细胞程序为主的区域之间。换句话说，疾病并非线性恶化，而是存在一个从“淀粉样蛋白驱动”向“tau蛋白驱动”的切换节点。

八十多岁和百岁老年患者大脑中的病理性Visium空间转录组位点

伴随这一转折的是小胶质细胞状态的戏剧性变化：在斑块沉积早期，小胶质细胞呈现一种炎症表型，研究者称之为“早期斑块诱导基因程序”（early PIGs），该程序富含补体成分和TREM2信号通路相关基因；而当疾病越过转折点进入tau病理阶段时，这些小胶质细胞切换为一种抗原提呈表型，即“晚期斑块诱导基因程序”（late PIGs），表达高水平的HLA-DRA、HLA-DRB1、CD74和SPP1等主要组织相容性复合体相关基因。这一从早期炎症到晚期抗原提呈的转变，似乎就是决定病理进展是否会走向痴呆的关键步骤。

真正让人兴奋的发现来自“韧性”群体。那些脑内虽有淀粉样斑块但未发展为痴呆的八十多岁老人，他们的小胶质细胞虽然激活了早期炎症程序，却没有向晚期抗原提呈状态转换，也就是说，他们的免疫响应“踩了刹车”，没有踏入通往tau病理的雷区。

百岁老人则展示了另一种韧性机制。他们同样激活了晚期小胶质细胞程序，但这一激活与tau蛋白的累积基本脱钩：在普通老年人群中会引发神经退行性变的细胞状态，在百岁老人体内却并未造成同样伤害。利用Xenium原位杂交技术和免疫荧光染色的正交验证进一步确认，百岁老人大脑中表达SPP1和主要组织相容性复合体-Ⅱ类分子的小胶质细胞主要分布在富含β-淀粉样蛋白但缺乏磷酸化tau蛋白的区域，从空间上直接证实了这一解偶联现象。

这提示大脑的韧性并非简单地没有病理改变，而是有能力改变对病理的反应方式——八旬韧性老人的策略是“阻止状态转换”，而百岁韧性老人的策略则是“让转换后的状态不产生危害”。

这项研究将阿尔茨海默病的病理进程从静态的“有或无”转变为动态的“细胞状态变化”。研究者明确指出，阿尔茨海默病不是病理改变的必然结局，而是脑细胞如何响应β-淀粉样蛋白和tau蛋白的动态过程。小胶质细胞在二者交界处的状态转变，构成了潜在的韧性调控节点，具有重要的治疗意义。

值得注意的是，SPP1（骨桥蛋白）在不同人群中的表达模式差异尤其耐人寻味：在痴呆患者中它与tau病理晚期阶段相关，而在百岁老人中它却提前在纯β-淀粉样蛋白环境中被诱导且未伴随tau聚集，提示同一分子在不同病理背景下的功能可能截然不同。从临床转化角度看，这些发现为药物开发指明了新方向。保留有益的小胶质细胞早期炎症反应、或者调控其从早期向晚期状态转换的分子开关，都可能成为有价值的药物靶点。

更重要的是，干预措施可能需要在大脑到达那个“炎症反应与tau病理及认知衰退挂钩”的临界点之前启动，才能取得最佳效果。正如研究所揭示的，两位八十多岁老人脑中同样堆满了斑块，一位痴呆一位清醒，区别不在于病理负荷的多寡，而在于小胶质细胞是否“变了脸”。理解这一过程，有望让更多老年人像那些百岁老人一样，带着病理改变却依然保持头脑清晰。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lu, A., Chen, WT., Dalby, M. et al. Human microglial transitions at the Aβ–tau inflection point associate with divergent pathways to dementia and resilience. Nat Med (2026). doi：10.1038/s41591-026-04393-8